Efnaskiptasjúkdómar og taugakerfið
Sigurður Marelsson
Barnalæknir
• Helstu flokkar efnaskiptasjúkdóma sem gefa einkenni frá taugakerfinu
(neurometabolic disease)
• Hvaða einkenni
• Hvaða rannsóknir eru gerðar við uppvinnslu þessara sjúkdóma
• Afhverju er mikilvægt að greina?
Neurometabolic disease
• Lysosomal disease
• Mitochondrial disease
• Peroxisomal disease
Sjúkdómar tengdir
• Málmum (Disorders of Metal Metabolism) (Wilson disease, Menkes disease)
• Vítamínum (Vitamin/Cofactor deficiencies) (Pyridoxine or Biotinidase deficiency)
• Flutningi efna (Disorders of Transport) (Creatine transporter deficiency, Glut-1
transport defect)
• Púrín/pýramídin (Disorder of Purines/pyrimidines) (Lesch Nyhan Disease)
• Óeðlileg ummyndun amínósýra (Amino Acidurias) (Maple syrup urine disease,
nonketotic hyperglycinemia)
• Óeðlilegri lífrænni sýrumyndun (Organic acidurias) (Methylmalonic acidemia,
glutaric aciduria type 1)
• Disorders of Urea Cycle
Sjúkdómar tengdir
• Disorders of Carbohydrate metabolism (Glycogen storage disease,
congenital disorder of glycosylation)
• Beta fitusýru-oxunargallar (Disorders of Fatty Acid Oxidation)
• Organic acidemias (óeðlileg lífræn sýrumyndun) td. methylmalonic acidemia (propionic acidemia, multiple
caroxylase defeciency) vegna truflana í efnaskiptum próteina, fitu og sykra og einkennist af hækkuðu laktat og vægri
hækkun NH4. Algeng einkenni eru einkenni frá heila (encephalopathy), neutropenia og lækkun blóðflagna. Einkenni
aukinnar lífrænnar sýrumyndunar koma oft fram sem lífshættulegt ástand snemma á ævinni með metabólískri acidósu,
auknu anjónabili og einkennum frá taugum og líffærum.
• Aminoacidopathies (óeðlileg ummyndun amínósýra )(PKU, MSUD: maple syrup urine disease, nonketotic
hyperglycinemia), MSUD kemur fram í lok fyrstu viku ævi með flogum, meðvitundarskerðingu, næringarvanda og sérstakri
lykt.
• Nonketotic hyperglycinemia einkennist af flogum og hypotoniu. Með raðmassagreininum má mæla nær allar amínósýrur
út blóðþerripappírsýninu.
• Urea cycle defects (citrullinemia, arginosuccinic aciduria) einkennist af hækkun NH4 og resp. alkalosis.
• Primary lactic acidosis
• Fatty ocid oxidation defects (Beta-oxidation defects). Beta fitusýru-oxunargallar. Hypoketotic hypoglycemia,
hækkun á NH4 og cardiomyopathy. Einnig hækkun acylkarnitin sem er hægt að mæla, MCAD (medium chain acyl-Coa
dehydrogenase deficiency er líklegast algengast etv orsakar um 5% SIDS tilfella.
Disorders that present with acute lifethreatening illness
• Disorders of fatty acid oxidation (coma, hypoglycemia, seizures)
• Organic and amino acidurias (acidosis)
• Mitochondrial disorders (acidosis)
• Disorders of urea cycle (hyperammonemia)
• Algengustu efnaskiptasjúkdómarnir sem gefa einkenni frá
miðtaugakerfinu (neurometabolic disorders) eru organic acidurias og
amino acid apathies en þar á eftir eru neuronal ceroid lipofuscinoses,
urea cycle disorders, congenital lactic acidosis og peroxisomal
disorders.
• Sjaldgæfari eru sphingolipidoses, mucopolysaccharidoses,
glycoprotein degradation disorders and fatty acid oxidation disorders.
Einkenni
• Miðtaugakerfi
• Vöðvar
• Hjarta
• Augu
• Eyru
• Meltingarvegur
• Nýru
• Önnur líffæri
Einkenni
• Bráð einkenni frá heila (acute encephalopathy)
-hluti af almennum sjúkdómi
-metabolísk krísa, organiskar aciduriur, sjúkdómar í hvatberum,
urea cycle defect.
td. stroke, flog, meðvitundarskerðing, delerium, lífshættulegt.
Einkenni
• Chronic encephalopathy
• Þroskaskerðing,
• Flogaveiki
• Hreyfiskerðing (ataxia, spasticitet)
• Hegðunarerfiðleikar, geðræn einkenni
• Heyrnarskerðing
• Sjónskerðing
• Önnur einkenni
• Vaxtarskerðing
• Lifrarstækkun
• Metabolic acidosis
• Einkenni frá meltingarvegi, uppköst
Skoðun
• Almenn skoðun
• Þarf að hafa í huga:
• lykt
• almennt útlit
• bein
• hár
• húð
• augu
• Taugaskoðun
MPS
Almenn einkenni
• Grófir andlitsdrættir (MPS)
• Óregluleg lögun beina (MPS)
• Sérkennilegt útlit (Smith Lemli Opitz)
• Lágvaxinn (Mito,MPS)
• Óeðlilegur hárvöxtur (hypertrichosis) (Mito)
• Stórt höfuð (macrocephaly)(glutaric aciduria I, Canavan, Alexander)
• Lítið höfuð (Mito)
Hár og húð
• Húðlitur, fölvi (PKU)
• Skallablettir (alopecia) (Biotin deficiency)
• Angiokeratoma (Fabrys)
• Brittle hair (Menkes)
• Innvaxnar geirvörtur (CDG)
Angiokeratoma
Brittle hair in Menkes disease
Augnskoðun
• Skýmyndun á augasteini (corneal clouding) (MPS)
• Cataract
• Cherry red spot (GM I; GM II, gangliosidosis)
• Rýrnun sjóntaugar (optic atrophy) (Mito)
• Litun sjónhimnu (pigmentary retinopathy) (NCL, Mito,peroxisomal)
• Ptosis (NP gerð C, Mito)
Cherry red spot
Retinitis pigmentosa
Lifur, milta og nýru
• Lifrar og miltisstækkun (Lysosomal storage disease)
• Nýrnasjúkdómar (Fabrys, Mito)
Lykt
Einkenni frá miðtaugakerfi
• Minnkuð vöðvaspenna (hypotonia) (Mito, peroxisomal)
• Spastisitet, dystonia (Mito, organic aciduria)
• Flog (á fyrstu dögunum: NKH, Mito, Pyridoxin def, peroxisomal)
• Peripheral neuropathy (MLD, Krabbe, Mito)
Hvenær er byrjað að leita?
• Ákjósanlegt á fyrstu 2-5 dögum nýburans til þess að greina meðfædda
efnaskiptasjúkdóma.
• Einmitt á þessu tímabili þegar næring frá móðurinni fer þverrandi og
nýburinn fer að fá næringu um munn og fæðuniðurbrotsferlar eru
þandir til hins ýtrasta, gefast mestu möguleikarnir á að finna
fitusýruoxunargalla (fatty acid oxidation disorder) og einnig galla er
leiða til óeðlilegar myndunar lífrænna sýra (organic aciduria).
• Þegar eðlilegu næringarástandi er náð er möguleiki á að vísarnir verði
eðlilegir að nýju fyrir suma sjúkdómana og greinist því ekki nema í
“krísuástandi”. Hins vegar aukast möguleikarnir á að greina óeðlilega
ummyndun amínósýra eftir að nýburinn hefur fengið næringu.
Rannsóknir
• P-glukos, astrup, elektrólýtar, laktat, ketónur, NH4, lifrarpróf,
kreatinin, homocystein, B12, Folat, methylmalonat, PTH, jóniserað
Ca2+, TSH, fT4.
• Taka prufur fyrir: p-as, p-karnitin, p-acylkarnitin (blot-spot), lýsósomal
ensím, peroxisomal sjkd( VLCF, Fytansýru, Pristansýru, plasmalogena).
• Hægt að panta sérhæfðari rannsóknir (sjá blað)
• Þvag: U-as, U-os. (spot þvag sent til köben)
• Smásjárskoðun á blóðstroki (vacoulur í lymfocytum)
• Fleiri rannsóknir: MRI, EEG, Hjartaómun, Ómun lifur,gall og bris.
• Aðrar sérhæfðar rannsóknir.
Bráðveikt barn-grunur um neurometabolic disease
• Astrup
• Sykur
• Blóðsölt
• NH4
• Laktat, pyruvat
• Plasma acylcarnitines
• Plasma aminoacids
• acylglycines, organic acids
Cpr.:
Navn:
Sygehus:
Afd.
:
Metabolisk Laboratorium 4061
Klinisk Genetisk Afdeling
Juliane Marie Centret
Blegdamsvej 9, 2100 København Ø
Prøvedato:
Kliniske oplysninger (udfyldes af lægen):
Medicin i sidste døgn før prøvetagningen:
REKVISITION AF ANALYSER
Afsendelse af urinprøver: mandag-torsdag, blodprøver og andre prøver: mandag-onsdag
Spoturin (på køl eller frys)
Metabolisk screening (aminosyrer, organiske syrer, kulhydrater, sure
mukopolysakkarider)
Urin (på køl eller frys)
Aminosyrer
Karnitin
Sure mukopolysakkarider
Organiske syrer
Oxalsyre
Oligosakkarider
Puriner og pyrimidiner
Sulfatid (morgenurin)
Anden analyse___________
EDTA-blod (stuetemperatur)
Galaktose-1-fosfat
EDTA-plasma (frosset)
Aminosyrer
Lysosomale enzymer, gruppe I
Karnitin + acylkarnitiner
Leukocyt-cystin
Puriner og pyrimidiner
Glutaryl-CoA dehydrogenase
Meget langkædede fede syrer og fytansyre
Anden analyse _____________
Pipekolsyre
Anden analyse _____________
Serum (frosset)
Transferrin (CDG syndrom)
Spinalvæske (frosset)
Aminosyrer
Anden analyse _____________
Hudbiopsi/dyrkede fibroblaster
(stuetemperatur; kun efter aftale)
Til analyse for ________________
Muskelbiopsi eller Leverbiopsi ( frosset)
Respirationskæde-enzymer
Peroxisómal sjúkdómar
• Mynda og brjóta niður mikilvæg efni
• Í peroxisómum á sér stað beta oxun langra keðja fitusýra (VLCFA) og
myndun sérstakra fosfolípiða sem eru í hjarta, heila, og vöðva og
myelin. Einnig myndast kólesteról og gallsýrur.
• Zellwegers syndrome og adrenoleucodystrophy eru algengust
peroxisómal sjúkdómarnir.
• Peroxisomal screening: Mæla VLCF, Fytansýru, Pristansýru,
plasmalogena.
Klassískur Zellweger
• Einkennandi útlit
• Hypotonia
• Krampar
• Augneinkenni (retinitis pigm.)
• Heyrnarleysi
• Áhrif á lifur
• Nýru
• Beinbreytingar
• Áhrif á myndun heila
Sjúkdómar í hvatberum
• Hópur sjúkdóma sem orsakast af því að hvatberar starfa ekki rétt.
• Hvatberar eru inni frumum líkamans og framleiða orku (ATP)
• Þegar orkuframleiðslan er skert geta komið fram einkenni frá mismunandi
líffærum, oftast frá mörgum líffærum (heila, vöðvum, lifur osv.frv.)
• Dæmi um slíka sjúkdóma eru: Alpers sjúkdómur, Leigh sjúkdómur, MELAS
og MERRF.
• 5-10/100.000
• Orsakast af stökkbreytingum í erfðaefni í hvatberum (mt-DNA) eða í kjarna
(90%).
• Oft hækkað laktat (60%)
Truflun í orkuframleiðslu
Leigh syndrome
• Algengasti sjúkdómur í hvatberum
• Einkenni byrja fyrir 1 árs aldur
• Greining á MRI, symmetrískar breytingar í basal ganglia, heilastofni
og/eða annars staðar í heila.
• Versnandi neurologisk einkenni, einkenni frá basal ganglia og
heilastofni.
MRI-Leigh syndrome
Greining
Lýsosómal sjúkdómar
• 1/5000 nýfæddum
• Vöntun á ensími
• Þessi vöntun á ensími veldur upphleðslu af efnum sem ekki eru brotin
niður í frumum og vefjum.
• Versnandi einkenni
• Mörg líffæri, dæmi um slíka sjúkdóma: Krabbes sjúkdómur, MPS, GM
I,II, Pompes, margir fleiri
Greining
• Sérstök útlitseinkenni
• Líffærastækkanir
• Rannsóknir
• Þvagpróf
• Blóðpróf í genetik
• Húðsýni
MPS: Mucopolysaccharidosis
• Versnandi einkenni
• Einkenni frá CNS, skelett, liðum, augum, eyru, lungum, hjarta og
meltingarvegi.
• Gróf í andliti og stuttvaxin
MPS
Tilfelli
• 6 mánaða gamall drengur fæddur eftir eðlilega meðgöngu og fæðingu.
Fullburi.
• Minnkuð vöðvaspenna (hypoton), veltir sér ekki, glaðlegur, nærist
þokkalega, líður illa á maga, foreldrum finnst hann linur. Ungbarnaeftirlit
vill bíða og sjá.
• Kemur á BMT með hósta og kvef og öndunarerfiðleika.
• Blásturshljóð heyrist
• Leggst inn. Gerð hjartaómun, sem sýnir væga þykknun á hjartavöðva. EKG
með sérkennandi útlit. Öndunarerfiðleikar svara vel meðferð. Nákvæmari
skoðun er erfitt að fá fram reflexa.
• Greining: Pompes sjúkdómur.
Tilfelli
• 1 árs drengur, fæddur eftir eðlilega meðgöngu og fæðingu. Fullburi.
• Hypoton frá fæðingu
• Uppvinnsla: vacuolur í lymfocytum.
• Lysosomal ensím
• GMI
Wilson Disease
• Truflun í kopar efnaskiptum vegna stökkbreytingar í ATP7B geni
• Einkenni frá lifur, miðtaugakerfi, blóðmynd og geðræn einkenni
• Lágt kopar og cerulloplasmin
• Hækkað kopar í þvagi
• Samsöfnun í lifur
• Kayser-Fleischer rings
Kayser-Fleischer (KF) rings
Neuronal Ceroid Lipofuscinosis
• 1:12.500
• Flog, dementia, sjóntap, cerebral atrophy
• juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (JNCL = CLN3) or SpielmeyerVogt’s type
• 5-8 ára, dementia, ataxia, spastisitet, dystonia
• Cerebral atrophy, retinitis pigmentosa
