Stamceltherapie en de zorgverzekering

Document technical information

Format pdf
Size 965.0 kB
First found Jun 9, 2017

Document content analysis

Language
Dutch
Type
not defined
Concepts
no text concepts found

Persons

Leon Panetta
Leon Panetta

wikipedia, lookup

Organizations

Places

Transcript

Rapport
Stamceltherapie en de
zorgverzekering
Op 23 november 2006 uitgebracht aan de minister van
Volksgezondheid, Welzijn en Sport.
Publicatienummer
Uitgave
College voor zorgverzekeringen
Postbus 320
1110 AH Diemen
Fax
(020) 797 85 00
E-mail
[email protected]
Internet
www.cvz.nl
Volgnummer
Afdeling
Auteurs
26078470
PAKKET
mw. drs. N.I. Fotinos
drs. C.H.F. Gimbrère
Tel. (020) 797 85 70
Doorkiesnummer
Bestellingen
Extra exemplaren kunt u bestellen via onze website
(www.cvz.nl) of telefonisch bij de servicedesk onder nummer
(020) 797 88 88.
Inhoud:
Samenvatting
1
1.
Inleiding
2
2.
Stamcellen en stamceltherapie
7
3.
Stamceltransplantatie en het pakket: historisch overzicht
11
4.
Onderzoek
14
5.
Consultatie stakeholders
18
6.
Overwegingen pakketbeheer
20
7.
Overwegingen organisatie van zorg
23
8.
Standpunt en aanbevelingen
Bijlage(n)
1.
Ontwikkelingen stamceltransplantaties en het pakket.
Onderzoeksrapport iMTA.
2.
Regeling haemopoietische stamceltransplantatie.
Samenvatting
Stamcellen staan in het brandpunt van de belangstelling. De
potentiële therapeutische toepassingen hebben hoge
verwachtingen gewekt voor de genezing van ziekten waarvoor
nu nog geen genezing mogelijk is.
De met de recente ontwikkelingen op het gebied van
stamceltherapie gepaard gaande publiciteit geeft aanleiding
tot het verschaffen van duidelijkheid over de vergoeding van
deze therapie ten laste van de basisverzekering.
Het College voor zorgverzekeringen (CVZ) heeft daarom een
inventariserend onderzoek uit laten voeren naar de inhoud en
omvang van stamceltherapie op basis van de huidige stand
van wetenschap en praktijk en naar de (verwachte)
ontwikkelingen op het gebied van stamceltherapie.
Verduidelijking
Op basis van de resultaten van dit onderzoek neemt het CVZ
het standpunt in dat de indicatiestelling voor de
haemopoietische stamceltransplantaties is uitgebreid. In het
kader van pakketbeheer is dit te beschouwen als
verduidelijking van inhoud en omvang van het te verzekeren
zorgverzekeringspakket.
Signalering
Naast de verduidelijking van aard en omvang van de te
verzekeren prestatie signaleert het CVZ enkele problemen die
te maken hebben met de uitvoeringspraktijk, de bekostiging
en financiering en de houdbaarheid van ons op solidariteit
gebaseerde zorgstelsel.
Daarom adviseert het CVZ om ook nieuwe stamceltherapieën
onder te brengen in de Wet op Bijzondere Medische
Verrichtingen (WBMV).
Het CVZ acht nadere regulering van de te verzekeren prestatie
in de Zorgverzekeringswet nodig om te voorkomen dat
verschillende vormen van stamceltherapie zonder nadere
toetsing in het buitenland voor vergoeding in aanmerking
kunnen komen.
Ook beveelt het CVZ aan om de Nederlandse Zorgautoriteit te
verzoeken de beleidsregel functiegerichte budgettering
academische ziekenhuizen aan te passen, zodat de
vergunninghoudende ziekenhuizen de haemopoietische
stamceltransplantaties adequaat uit kunnen voeren. Tevens
dient een periodieke herijking van de tarieven plaats te vinden.
Tot slot beveelt het CVZ aan om het afstaan van
navelstrengbloed aan de publieke weefselbank te propageren
en het publiek voorlichting te geven over de mogelijkheden en
onmogelijkheden van stamceltherapie.
1. Inleiding
Het College voor zorgverzekeringen (CVZ) heeft, in het kader
van het pakketbeheer, een inventariserend onderzoek uit laten
voeren naar de inhoud en omvang van stamceltherapie op
basis van de huidige stand van wetenschap en praktijk en naar
de (verwachte) ontwikkelingen op het gebied van
stamceltherapie.
Op basis van de resultaten van dit onderzoek, dat is
uitgevoerd conform de normering die het CVZ hanteert bij het
innemen van standpunten over de “gebruikelijkheid” van
zorgvormen, concludeert het CVZ dat de indicatiestelling voor
de haemopoietische stamceltransplantaties (die het CVZ als te
verzekeren prestatie in de Zorgverzekeringswet aanmerkt) is
uitgebreid en adviseert het CVZ over het onderbrengen van
nieuwe stamceltherapieën in de Wet op Bijzondere Medische
Verrichtingen (WBMV).
Aanleiding
De aanleiding voor het onderzoek is de noodzaak om de
indicatiestelling in het kader van de Zorgverzekeringswet te
actualiseren. Het meest recente rapport met een overzicht van
de in het te verzekeren pakket opgenomen indicaties voor
stamceltransplantatie dateert van juni 19991.
Uit vraagstukken in de praktijk (o.a. verstrekkings- en
verzekeringsgeschillen) blijkt dat deze indicatielijst niet meer
aansluit bij de medische ontwikkelingen.
Ook de met de recente ontwikkelingen op het gebied van
stamceltherapie gepaard gaande publiciteit geeft aanleiding
tot het verschaffen van duidelijkheid over de vraag welk deel
van deze therapie door de Zorgverzekeringswet wordt gedekt.
Pakketbeheer
Het CVZ geeft uitleg of bepaalde zorgvormen tot het te
verzekeren pakket behoren. Doelstelling van het pakketbeheer
is het realiseren van een te verzekeren pakket dat recht doet
aan de behoefte aan zorg, dat kwalitatief goed is, toegankelijk
is voor alle verzekerden en betaalbaar is. Dit doet het CVZ aan
de hand van zijn missie: het bewaken en ontwikkelen van de
publieke randvoorwaarden van het zorgverzekeringsstelsel,
zodat de burgers hun aanspraak op zorg kunnen realiseren.
Jaarlijks brengt het CVZ het rapport “Cyclisch pakketbeheer”
uit waarin adviezen over de aard en omvang van het te
verzekeren pakket en de uitleg of bepaalde zorgvormen tot
het te verzekeren pakket behoren zorgbreed op een logische
manier bijeenkomen. Dit rapport over stamceltherapie maakt
onderdeel uit van deze cyclus.
1
Rapport autologe beenmerg- en bloedceltransplantaties: een actualisering van de
indicatiestelling in het kader van de ziekenfondsverzekering. Uitgebracht door de
Ziekenfondsraad aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport d.d. 24 juni 1999.
1
2. Stamcellen en stamceltherapie
Stamcellen
Stamcellen staan in het brandpunt van de belangstelling. De
potentiële therapeutische toepassingen hebben hoge
verwachtingen gewekt voor de genezing van ziekten waarvoor
nu nog geen genezing mogelijk is.
Stamcellen zijn de nog niet gedifferentieerde voorlopers van
de cellen waaruit een organisme is opgebouwd. Omdat zij in
staat zijn om naar een of meer andere celtypen te veranderen,
hebben zij de potentie om beschadigde cellen te vervangen en
de groei van nieuwe cellen te stimuleren.
Op deze eigenschap is de hoop gevestigd om in het
laboratorium uit stamcellen gespecialiseerde cellen te kweken
om die vervolgens in aangetaste weefsels te implanteren om
zieke of afgestorven cellen te vervangen: stamceltherapie.
Er zijn twee soorten stamcellen te onderscheiden:
•
(humane) embryonale stamcellen (HES);
•
(humane) adulte (of somatische) stamcellen (HAS).
HES
Embryonale stamcellen zijn te vinden in “restembryo’s”
(embryo’s die in een IVF-procedure zijn bevrucht en
ingevroren, maar niet voor de IVF worden gebruikt) en in
specifiek gekweekte embryo’s (dit laatste is in Nederland
verboden). Ook uit de zogenaamde kiembaan van
geaborteerde foetussen zijn embryonale stamcellen te
verkrijgen. De embryonale stamcellen zijn pluripotente cellen:
ze kunnen tot elk type lichaamscel uitgroeien.
HAS
De volwassen of somatische stamcellen (HAS) zijn te vinden in
diverse weefsels van foetussen en volwassenen. De bekendste
vindplaatsen zijn beenmerg, perifeer bloed (na stimulatie met
groeifactoren) en navelstrengbloed. Hoewel ook somatische
stamcellen kunnen uitgroeien tot verschillende typen
lichaamscellen, zijn ze minder veelzijdig dan embryonale
stamcellen (multipotent).
De stamcellen waaruit de rode en witte bloedcellen en de
bloedplaatjes ontstaan, noemen we haemopoietische
stamcellen.
Herkomst van
haemopoietische
stamcellen
Voor het verkrijgen van haemopoietische stamcellen uit
beenmerg verricht men enkele puncties in het bekken van de
donor, die hiervoor een algehele narcose krijgt. Hierbij
verkrijgt men ongeveer 5% van de kernhoudende
beenmergcellen.
Bij het gebruik van perifeer bloed dient men eerst cytokines
(boodschappermoleculen die het immuunsysteem aanzetten
om in actie te komen) toe, waardoor veel cellen uit het
beenmerg vrijkomen. Het afgenomen bloed passeert een
separator, die de haemopoietische stamcellen scheidt van de
rest van het bloed. Deze techniek is inmiddels voor
transplantatie bij volwassenen de methode van voorkeur.
2
De winning van stamcellen uit navelstrengbloed geschiedt kort
na de geboorte, door afname uit de placenta. Voordeel is dus
dat de afname zonder enig risico voor de donor geschiedt. Een
ander voordeel is dat stamcellen uit navelstrengbloed kunnen
worden ingevroren en daarom direct beschikbaar zijn voor
transplantatie.
Navelstrengbloed bevat echter slechts een beperkt aantal
haemopoietische stamcellen, waardoor het niet zonder meer
geschikt is voor transplantatie bij volwassenen
Opslag
Er vindt geen opslag in weefselbanken plaats van stamcellen
uit beenmerg en perifeer bloed. Er vindt wel tijdelijke opslag
plaats van autologe haemopoietische stamcellen tussen
afname en gebruik.
Indien een patiënt ten behoeve van een allogene
stamceltransplantatie een onverwante donor nodig heeft, voert
men het Humane Leukocyten Antigen (HLA)-profiel van de
patiënt in in het bestand van de Bone Marrow Donors
Worldwide donorbank, om een geschikte donor te vinden. In
deze donorbank staan bijna 10 miljoen mensen geregistreerd
als stamceldonor.
Opslag van navelstrengbloed geschiedt in publieke en private
weefselbanken. Opslag in een publieke weefselbank betekent
dat de stamcellen ter beschikking zijn van patiënten met een
passend HLA-profiel. Opslag voor toekomstig eigen gebruik in
een publieke weefselbank is alleen mogelijk, indien daartoe
een medische indicatie bestaat, bijvoorbeeld omdat in de
familie een ziekte voorkomt die met stamceltransplantatie is te
behandelen.
Private weefselbanken nemen (tegen betaling)
navelstrengbloed voor eigen gebruik in bewaring. Het doel van
deze autologe opslag is de mogelijkheid om ooit stamcellen te
kunnen gebruiken voor autologe stamceltransplantatie of voor
orgaanvervanging en weefselherstel.
Naar schatting is wereldwijd circa driemaal zoveel
navelstrengbloed in private weefselbanken opgeslagen als in
de publieke. In totaal gaat het momenteel om ongeveer
800.000 navelstrengbloedeenheden.
De commerciële navelstrengbloedbanken wekken hoge
verwachtingen over de toepassingsperspectieven van autoloog
navelstrengbloed voor regeneratieve stamceltherapie. Hierbij is
echter weinig aandacht voor een solide wetenschappelijke
onderbouwing, noch voor het feit dat er geen bijzondere reden
is om navelstrengbloed te prefereren boven de andere
stamcelbronnen (in het bijzonder gemobiliseerd bloed).
Stamceltransplantatie
Haemopoietische stamceltransplantatie is een verrichting die
in het algemeen wordt toegepast bij patiënten die geen of te
weinig bloedvormende cellen hebben. Het gebrek aan deze
bloedaanmakende cellen is ofwel een direct gevolg van ziekte
(bijvoorbeeld aplastische anemie) ofwel van een medische
ingreep om een ziekte te bestrijden (bijvoorbeeld intensieve
3
chemotherapie).
Vóór de transplantatie worden de stamcellen eerst uit het
menselijke lichaam (of uit lichaamsmateriaal) gehaald en
vervolgens, al dan niet na bewerking, temidden van de overige
bloed- of beenmergcellen in het menselijke lichaam
ingespoten. In het geval dat donor en ontvanger dezelfde
persoon betreft gebruikt men de term autologe transplantatie.
Wanneer donor en ontvanger twee verschillende personen zijn
spreken we van allogene transplantatie.
Stamceltherapie
Naast het hierboven genoemde huidige indicatiegebied, dat
het CVZ aanmerkt als te verzekeren prestatie in de
Zorgverzekeringswet, is er veel onderzoek gaande naar
mogelijke nieuwe toepassingen van stamceltherapie (SCT).
Zo is SCT voor diabetes mellitus type I in ontwikkeling, zijn er
klinische studies gaande naar de toepassing van SCT bij
hartinfarcten en vindt experimenteel onderzoek plaats naar de
mogelijkheden van SCT voor aandoeningen van het
beenderstelsel, maag-, darm- en leverziekten en orgaanletsels.
Deze indicatiegebieden zijn niet uitputtend beschreven; er is
bijna geen ziekte of aandoening te bedenken waarvoor SCT
niet als mogelijkheid tot genezing is genoemd.
De publiciteit hierover is echter helaas niet gestoeld op
aantoonbare resultaten.
Ethiek
De aanvaardbaarheid en toelaatbaarheid van het isoleren en
gebruiken van stamcellen in onderzoek dat gericht is op de
ontwikkeling van stamceltherapie is onderwerp van ethische
discussie. De Gezondheidsraad besteedt in het rapport
“Stamcellen voor weefselherstel”2 uitgebreid aandacht aan de
ethische aspecten van stamceltherapie en het draagvlak voor
het onderbrengen van deze behandeling in een collectief en
solidair zorgverzekeringssysteem.
Het CVZ beperkt zich daarom bij dit pakketadvies tot de
implicaties van de bestaande wet- en regelgeving, waarin de
ethische discussie vooralsnog zijn weerslag heeft gevonden.
Van belang hierbij zijn de Embryowet, de Wet foetaal weefsel,
de Wet op de orgaandonatie, de Wet Medisch Wetenschappelijk
Onderzoek met mensen en de Wet veiligheid en kwaliteit
lichaamsmateriaal. Ook de Wet op bijzondere medische
verrichtingen speelt hierbij een rol, gezien het daarin
opgenomen verbod op xenotransplantatie (transplantatie met
cellen van geheel of gedeeltelijk dierlijke oorsprong).
Wetgeving
In Nederland is dierexperimenteel stamcelonderzoek wettelijk
toegestaan. Onderzoek aan menselijke embryo’s valt onder de
Embryowet. In deze wet is vastgelegd dat het gebruik van
restembryo’s (na een IVF-procedure) voor onderzoek is
toegestaan. Het speciaal tot stand brengen van embryo’s voor
2
Stamcellen voor weefselherstel; onderzoek naar therapie met somatische en embryonale
stamcellen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2002; publicatie nr 2002/09.
4
onderzoek is echter verboden. Ook therapeutisch klonen en
het combineren van menselijke en dierlijke cellen zijn
verboden.
Omdat de beoogde kwaliteit van de stamceltransplantaties een
bijzondere expertise en infrastructuur vereist, en omdat de
hoge kosten een effectieve benutting van de voorzieningen
noodzakelijk maken, is de Wet op Bijzondere Medische
Verrichtingen (WBMV) ingezet als sturingsinstrument.
Van toepassing is de Regeling haemopoietische
stamceltransplantatie3. Dit planningsbesluit is gebaseerd op de
artikelen 2 en 5 van de WBMV. Artikel 2 verbiedt het zonder
vergunning van de minister van VWS stamceltransplantaties te
verrichten. Artikel 5 geeft de minister bevoegdheid om vast te
stellen welke vraag er bestaat naar stamceltransplantaties en
hoe in deze vraag te voorzien.
In het planningsbesluit staan onder andere criteria betreffende
de kwaliteit van de zorg en eisen over het minimum aantal
ingrepen dat ziekenhuizen per jaar moeten verrichten. De
minister van VWS heeft in totaal 13 centra aangewezen waar
stamceltransplantaties mogen plaatsvinden.
De Regeling haemopoietische stamceltransplantatie is recent
vervangen door de Regeling stamceltransplantatie, die begin
2007 in werking treedt.
Financiering zorg
Financiering en tarifering van stamceltransplantaties (in dit
kader is het beter om te spreken over
beenmergtransplantaties) vinden op twee manieren plaats. In
het verlengde van de WBMV-status is in de beleidsregel
functiegerichte budgettering academische ziekenhuizen4 de
vergoeding geregeld van alle allogene
beenmergtransplantaties, evenals van de autologe
beenmergtransplantatie bij acute myeloïde leukemie (AML).
Deze indicaties zijn nog gebaseerd op de stand van de
wetenschap in 1988. Aangezien sindsdien ook autologe
beenmergtransplantaties voor andere indicaties dan AML te
beschouwen zijn als zorg zoals medisch specialisten plegen te
bieden volgens de stand van wetenschap en praktijk
(“gebruikelijke zorg”), kunnen behandelaars de hiervoor
beschikbare DBC's5 rechtmatig declareren voor vergoeding uit
de Zorgverzekering.
Slechts de toepassing van de beleidsregel kan leiden tot een
verhoging van de academische component. De financiering via
DBC’s is onderdeel van de reguliere functiegerichte
budgettering: het budget wordt via declaratie van de DBC’s
gedekt maar niet verhoogd.
Financiering
zorgverzekeraars
Wanneer sprake is van de beleidsregel functiegerichte
budgettering academische ziekenhuizen loopt de vergoeding
3
Regeling haemopoietische stamceltransplantatie, Staatscourant 15-10-2001, 203. Zie bijlage 2
bij dit rapport.
4
CTG beleidsregel CI-930
5
DBC-A 140316, 140317, 140318, 160316, 160317 en 160318
5
voor de zorgverzekeraar via de zogenaamde academische
component. De zorgverzekeraar ontvangt hiervoor een vast
bedrag per verzekerde. Indien sprake is van uitbreiding van de
academische component wordt de verzekeraar hiervoor
volledig gecompenseerd.
Wanneer sprake is van financiering via DBC’s kunnen de
kosten, mits er sprake is van een te verzekeren prestatie in het
kader van de Zorgverzekeringswet, worden ingebracht in het
vereveningsfonds.
6
3. Stamceltransplantatie en het pakket: historisch overzicht
Besluit
zorgaanspraken
bijzondere
ziektekostenverzekering
1987
Met ingang van 1 januari 1987 zijn in het Besluit
zorgaanspraken bijzondere ziektekostenverzekering en het
Verstrekkingenbesluit ziekenfondsverzekering transplantaties
van het beenmerg opgenomen voor zover het een indicatie
betreft waarvoor deze behandeling aanvaard is.
Het toepassingsgebied van de allogene
beenmergtransplantatie omvatte onder andere: acute
leukemie, chronische myeloïde leukemie, hoog maligne
lymfomen, preleukemie, aplastische anemie en bepaalde
aangeboren ziekten.
Advies 1988
Het advies van de Ziekenfondsraad van 24 maart 1988 was
mede gebaseerd op een advies van de Gezondheidsraad aan
de staatssecretaris van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur
van 30 september 1987 betreffende beenmergtransplantatie.
In dit advies kwam de raad tot de conclusie dat autologe
beenmergtransplantatie slechts in de rede lag voor de indicatie
acute myeloïde leukemie. Andere indicaties werden op dat
moment nog beschouwd als “experimentele geneeskunde” of
als “ontwikkelingsgeneeskunde”. De behandeling van solide
tumoren met autologe beenmergtransplantaties verkeerde
naar de mening van de raad in een experimenteel stadium.
Advies 1993
In 1993 adviseerde de Ziekenfondsraad tevens als medisch
aanvaarde indicatiegebieden voor autologe
beenmergtransplantatie te beschouwen:
•
Non-Hodgkin lymfoom van intermediaire en hoge
maligniteitsgraad, niet of onvoldoende reagerend op
eerstelijns chemotherapie.
•
Ziekte van Hodgkin (HD) indien patiënten niet in
complete remissie komen op de 1e lijns chemotherapie
of een recidief ontwikkelen binnen een jaar na
chemotherapie.
•
Acute myeloïde leukemie in eerste remissie of bij
recidief in tweede remissie.
•
Acute lymfoblasten leukemie bij volwassenen in de
tweede remissie.
De toepassing van autologe beenmergtransplantatie bij solide
tumoren bij volwassenen verkeerde nog in een experimenteel
stadium.
De raad kwam tevens tot de conclusie dat een concentratie van
deze vorm van zorg aangewezen was en stelde voor om
vooralsnog de verlening van erkenningen in dit kader als
beleidsinstrument te laten dienen. Dit vooruitlopend op een
meer definitief standpunt betreffende het instrumentarium
voor topklinische zorg.
Ontwikkelingsgeneeskundig
onderzoek 1994
In 1994 heeft de Ziekenfondsraad ontwikkelingsgeneeskundig
onderzoek begeleid en gesubsidieerd rond
stamceltransplantatie. Het ging hierbij niet alleen om de vraag
7
of bepaalde zorg onderdeel moet uitmaken van het pakket,
maar vooral om de vraag hoe die zorg het meest doelmatig
verleend kan worden (OG94/04 - Waarde perifeer geïsoleerde
stamcellen).
Indicaties 1996
In 1996 bracht de Ziekenfondsraad het rapport autologe
beenmergtransplantaties uit met daarin een actualisatie van
indicatiegebieden voor autologe beenmergtransplantatie.
In deze actualisatie werden alleen indicaties betrokken die,
gezien de aard en “hardheid” van de gegevens in aanmerking
kwamen voor opname in de sociale ziektekostenverzekering.
De indicatie non-Hodgkin lymfoom werd verbijzonderd naar
patiënten met een intermediaire en hoge maligniteitsgraad, bij
een recidief na chemotherapie. Een trage respons op de in
eerste aanleg gegeven chemotherapie vormde, zo bleek uit
onderzoek, geen indicatie. De indicatie lymfoblastaire NHL
werd geacht hierin te zijn begrepen.
Wat de indicatie acute lymfoblasten leukemie (ALL) betreft zou
verder onderzoek moeten uitwijzen of de individueel bepaalde
indicatie ALL met hoog risico in eerste complete remissie ook
tot de indicatie kon gaan behoren.
Een studie naar de waarde van hoge doses chemotherapie en
perifere stamcelre-infusie bij de indicaties ziekte van Hodgkin
en non-Hodgkin lymfoom, was bij de Commissie
Ontwikkelingsgeneeskunde in behandeling.
Financiële aspecten
Het aantal aferese sessies dat noodzakelijk is om het
benodigde aantal stamcellen uit het perifere bloed te
verkrijgen, bepaalt de kosten van de totale procedure.
De gegevens die in 1996 bekend waren wezen er op dat de
kosten van perifere stamcelre-infusie ongeveer 15-35% lager
zouden zijn dan een conventionele autologe
beenmergtransplantatie. Een verdere optimalisering van de
techniek werd geacht mogelijk nadere efficiencywinst op te
leveren.
De raad was van mening dat in de toekomst gestreefd diende
te worden naar een eenduidig all-in tarief voor een autologe
beenmergtransplantatie/perifere stamcelre-infusie voor de
aanvaarde indicaties in het kader van de sociale
ziektekostenverzekering. In dit tarief zouden de kosten van
alle fasen binnen de transplantatieprocedure betrokken
moeten worden. Het ziekenhuis zou op die manier ook
verantwoordelijk worden gemaakt voor het gebruik, de uitgifte
en de kosten van alle geneesmiddelen gebruikt in dit kader
waaronder de groeifactoren ter stimulering van stamcellen.
Een adequate bewaking in inhoudelijke en financiële zin, kan
op deze wijze vanuit het ziekenhuis en de behandelaar inhoud
worden gegeven. Het all-in tarief maakt het bovendien
mogelijk om alle bestuurlijk noodzakelijk geachte informatie
op één punt te verzamelen.
Het onderscheid aanvaarde en niet aanvaarde indicatie speelde
hierbij een belangrijke rol. De voorgestelde oplossing maakt
8
het mogelijk dit onderscheid aan te brengen omdat alle
informatie over indicatie, behandeling en kosten binnen het
ziekenhuis aanwezig is.
Budgettoedeling aan ziekenhuizen die in staat worden geacht
de perifere stamcelre-infusie adequaat uit te voeren, remt op
deze wijze een ongebreidelde en ongecontroleerde uitbreiding
van de toepassing van deze techniek in perifere ziekenhuizen,
met alle risico’s van dien.
Planningsaspecten
De raad bleef bij zijn mening, uitgesproken in het advies van
1993 dat een planningsbesluit in het kader van artikel 18 WZV
in de rede ligt, daarin gesterkt door informatie over de
toepassing van de techniek van perifere stamcelre-infusie en
het onderzoek naar potentiële nieuwe indicaties vanuit
onderzoek binnen de ontwikkelingsgeneeskunde.
Regulering was aangewezen vanuit zowel inhoudelijke als ook
bestuurlijke en financiële overwegingen.
In het bijzonder het gesignaleerde brede toepassingsgebied
voor solide tumoren, maakt dat in potentie, door de grote
aantallen patiënten, in de toekomst ongewenste situaties
(inhoudelijk, bestuurlijk, financieel) zouden kunnen ontstaan.
Uiteraard vormden ook aspecten van kennis, kwaliteit en
indicatiestelling reden tot het treffen van een planningsbesluit.
Een regulering die duidelijk ondersteund wordt door adequaat
ontwikkelingsgeneeskunde onderzoek was aangewezen en
kon ondoelmatigheid op dit terrein zo veel als mogelijk was
helpen voorkomen.
Indicaties 1999
In 1999 publiceerde de Ziekenfondsraad het rapport autologe
beenmerg- en bloedstamceltransplantaties. Hierin staat het
voorstel de Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen (WBMV)
in te zetten als sturingsinstrument voor haemopoietische
stamceltransplantaties. Verder is een actualisering van
indicatiestelling voor autologe beenmerg- en
bloedstamceltransplantaties aangewezen:
•
Ziekte van Hodgkin: autologe transplantaties worden
alleen toegepast bij patiënten die in de 2e en 3e lijn
respons op chemotherapie vertonen. Therapie
resistente patiënten komen niet in aanmerking voor
een transplantatie.
•
Non-Hodgkin lymfoom: verbijzondering indicatie naar:
Non-Hodgkin lymfoom van intermediaire en hoge
maligniteitsgraad bij een recidief na chemotherapie.
•
Acute myeloïde leukemie (AML): patiënten met een
leukocyten getal <20x10-9/l die na een kuur in
remissie komen met als cytogenetisch kenmerk een
translocatie 8;21, een inversie 16, of een translocatie
15;17 hebben geen baat bij de behandeling en vallen
af voor de indicatie AML.
•
Multipel myeloom: de behandeling met autologe
beenmergtransplantatie wordt tot routine verklaard,
bij allogene behandeling is terughoudendheid
9
•
-
Aanbevelingen
geboden.
Solide oncologie: indicatiegebieden voor autologe
beenmerg- of stamceltransplantatie zijn:
neuroblastoom stadium iii en iv;
kindertumoren bij volwassenen (neuroblastoom, Ewing
sarcoom en rabdomyosarcoom);
kiemceltumoren (m.n. testis tumoren) als 2e lijns
behandeling bij nog chemotherapie gevoelige
tumoren.
In het rapport van 1999 staan de volgende aanbevelingen:
•
Opname van beenmergtransplantatie en
stamcel(re)infusie in de WBMV is gewenst gezien de
ontwikkelingen in het veld.
•
Opname in de wet van de indicatiestelling zoals
geformuleerd in het rapport is gewenst. Daarbij
mogen nieuwe indicaties slechts via de daartoe
aangewezen centra worden geïntroduceerd.
•
Transparante criteria moeten ontwikkeld worden om
te komen van experimentele tot reguliere zorg.
•
Er dient duidelijkheid te komen over de optimale
benutting van de huidige capaciteit en locatie van
uitvoering van beenmergtransplantaties en
stamcelprocedures met een hoge dosis
chemotherapie.
•
Er dienen kwaliteitswaarborgen geïntroduceerd te
worden (3 aspecten: HIC centra, indicatiestelling
volgens eisen en toetsing Gezondheidsraad en
Ziekenfondsraad en kwaliteitseisen
centrumrapportages en registratiesysteem).
•
Periodieke revisie van het tarief is gewenst.
10
4. Onderzoek
Onderzoeksopdracht
Het College voor zorgverzekeringen heeft het institute for
Medical Technology Assessment (iMTA) verzocht een
onderzoek te verrichten naar de (verwachte) ontwikkelingen op
het gebied van stamceltransplantaties en dit te bezien in
relatie tot het te verzekeren pakket.
Resultaten
Het iMTA trekt in zijn rapportage6 de volgende conclusies:
•
Hematologische maligniteiten blijven de belangrijkste
indicaties voor stamceltransplantaties (SCTs). In de
eerstelijnsbehandeling van de acute leukemieën
hebben zowel autologe als allogene SCTs een plaats.
Behandeling van chronische leukemieën met een vorm
van SCT wordt bijna uitsluitend toegepast als
behandeling in de tweede of derde lijn (chronische
lymfatische leukemie) of wanneer de initiële
behandeling met imatinib niet is aangeslagen
(chronische myeloïde leukemie).
•
Behandeling van Hodgkin lymfoom met een autologe
SCT of allogene “Reduced intensity” SCT (RIST) wordt
bijna uitsluitend toegepast bij recidiverende of
refractaire patiënten.
•
Behandeling van agressieve non-Hodgkin lymfoom
(NHL) met een vorm van SCT wordt uitsluitend
toegepast bij recidiverende en refractaire patiënten.
Behandeling van indolente NHL met een vorm van SCT
wordt bijna uitsluitend toegepast bij geselecteerde en
voorbehandelde patiënten.
•
Voor patiënten met multipel myeloom tot 65 jaar
bestaat de initiële behandeling uit een inductie
chemotherapie, stamcelverzameling met leukaferese
uit perifeer bloed, intensieve therapie met melfalan en
autologe SCT en mogelijk een allogene RIST.
•
De rol van SCTs in de behandeling van solide tumoren
verschilt sterk per indicatie. De rol van myeloablatieve
chemotherapie in combinatie met een autologe SCT
als standaard therapie bij mammacarcinoom en Ewing
sarcoom is onvoldoende onderbouwd. Het is wel de
voorkeurstherapie voor patiënten met neuroblastoom.
•
Een allogene SCT is de enige kans op genezing bij
sikkelcelanemie en ook de voorkeurstherapie voor
kinderen en jong volwassenen met aplastische anemie.
•
Intensieve immuun suppressie in combinatie met een
autologe SCT geeft bij ernstige reumatoïde artritis
gunstige resultaten.
•
Voor diabetes mellitus type I is stamceltherapie in
ontwikkeling. Voor andere metabole aandoeningen is
de plaats van SCTs nog onvoldoende duidelijk.
6
Ontwikkelingen stamceltransplantaties en het pakket. Institute for Medical Technology
Assessment, Rapport nr. 06.80, Rotterdam 2006. Zie bijlage 1 bij dit rapport.
11
•
•
•
Er is nog geen klinisch onderzoek verricht naar SCTs
bij patiënten met neurodegeneratieve aandoeningen.
De resultaten van klinische studies naar SCTs bij
hartinfarcten zijn verwarrend en moeilijk te
vergelijken. Er zijn nog geen klinische studies gedaan
naar de toepassing van SCTs bij andere hart- en
vaatziekten.
Voor aandoeningen van het beenderstelsel, cerebrale
aandoeningen en maag-, darm- en leverziekten,
huidaandoeningen, impotentie, psychiatrische
stoornissen, orgaanletsel en de ziekte van Pompe is
stamceltherapie nog in ontwikkeling.
Conclusie
onderzoekers
Behalve voor de behandeling van hematologische en
immunologische ziekten, verkeren de meeste beoogde
toepassingen van stamcellen voor therapie nog in een
preklinisch stadium van onderzoek. Er is nog veel onderzoek
nodig voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën, zowel aan
embryonale stamcellen als aan adulte stamcellen, zowel aan
allogene als aan autologe stamcellen en zowel aan de
conventionele stamcellen uit beenmerg en perifeer bloed als
stamcellen uit de navelstreng.
CVZ-normen
Bij het beoordelen van de vraag of een bepaalde zorgvorm een
te verzekeren prestatie is zoals bedoeld in de
Zorgverzekeringswet, volgt het CVZ het principe van “evidence
based medicine”. Dit betekent het uitvoeren van een
systematische zoekstrategie naar relevante literatuur en
beoordeling van de methodologische kwaliteit van de
geselecteerde onderzoeken. Aan de onderzoeken kent het CVZ
waar mogelijk een “level of evidence” toe conform EBRO
(Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling).
Er dient ook specifiek te worden gezocht naar gepubliceerde
meningen van experts op het betreffende vakgebied en naar
meningen en opvattingen van relevante organisaties of
belangenverenigingen.
Tenslotte zijn Nederlandse en buitenlandse richtlijnen en
adviezen en opvattingen van zorgverzekeraars en andere
instanties van belang.
Conclusies CVZ
Het onderzoek van het iMTA is uitgevoerd conform de
principes die het CVZ hanteert bij het beoordelen van de stand
van wetenschap en praktijk.
Bovendien sluiten de resultaten van het iMTA-onderzoek goed
aan bij de bevindingen uit eigen onderzoek, dat ook conform
de bovenvermelde criteria is uitgevoerd in het kader van de
advisering bij verstrekkings- en verzekeringsgeschillen.
Aangezien ook de onderzoeken van de Gezondheidsraad78 de
bevindingen ondersteunen en de beroepsgroepen voor de
7
Stamcellen voor weefselherstel; onderzoek naar therapie met somatische en embryonale
stamcellen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2002; publicatie nr 2002/09.
8
Hematopoietische stamcellen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/17.
12
meerderheid van de beschreven indicaties richtlijnen en
protocollen hebben ontwikkeld, neemt het CVZ het standpunt
in dat de indicaties voor haemopoietische
stamceltransplantatie zijn verruimd.
Op basis van het eigen onderzoek en naar aanleiding van
reacties van behandelaren heeft het CVZ de lijst met indicaties
nog aangescherpt.
Omdat de overige toepassingen van stamceltherapie nog niet
voldoen aan de criteria die in de Zorgverzekeringswet zijn
beschreven, vindt het CVZ dat deze behandelingen geen
onderdeel uitmaken van de te verzekeren geneeskundige zorg,
zoals medisch specialisten plegen te bieden.
13
5. Consultatie stakeholders
Nederlandse
Federatie van
kankerpatiëntenorganisaties (NFK)
De NFK onderschrijft de standpunten en aanbevelingen van het
CVZ. Op het punt van financiering vraagt de NFK om
toelichting, omdat men uit het CVZ-rapport kan afleiden dat
WBMV-financiering gunstiger is voor ziekenhuizen en DBCfinanciering gunstiger voor verzekeraars. Opname in de WBMV
zou er dan toe kunnen leiden dat verzekeraars specifieke
categorieën patiënten minder goed gaan bedienen.
De bezorgdheid van de NFK is gelukkig niet terecht. Het
onderbrengen van alle verzekerde stamceltransplantaties
onder de academische component heeft tot gevolg dat de
kosten volledig risicoloos worden voor de verzekeraars.
Dit leidt er weliswaar theoretisch toe dat verzekerden die
aangewezen zijn op stamceltransplantatie lagere variabele
inkomsten genereren voor verzekeraars, maar dat is terecht
omdat de variabele kosten ook lager zijn. De verzekerden
worden hierdoor niet aantrekkelijker of minder aantrekkelijk
voor de verzekeraar.
Ter verduidelijking is de passage over financiering aangepast.
Tenslotte vindt de NFK publieke voorlichting over
stamceltherapie een goede aanbeveling, maar ziet daarin niet
als eerste een taak voor patiëntenverenigingen. De opslag
moet immers plaats hebben gevonden vóórdat men patiënt is.
De NFK meent dat hierin een taak is weggelegd voor
huisartsen, verloskundigen en gynaecologen, evenals voor
organisaties als KWF Kankerbestrijding, Reumafonds en
dergelijke.
Naar aanleiding van deze opmerking is de tekst gewijzigd.
Stichting ALS
Nederland
Geen reactie ontvangen.
Nederlandse
Hartstichting
De Hartstichting maakt geen gebruik van de uitnodiging tot
een bestuurlijke reactie, omdat tussen hart- en vaatziekten en
stamceltherapie nog geen directe relatie bestaat. De
Hartstichting maakt melding van de HEBE-studie, onderdeel
van het onderzoeksprogramma naar stamceltherapie na een
hartinfarct. De eerste resultaten hiervan zijn echter pas in
2010 te verwachten.
Contactgroep
Kahler en
Waldenström
Patiënten (CKP)
Het bestuur van de CKP is het eens met het CVZ-standpunt en
heeft geen aanvullingen of suggesties.
Parkinson
Patiënten
Vereniging
De Parkinson Patiënten Vereniging reageert inhoudelijk op de
rapportage van het iMTA. Deze reactie is doorgegeven aan de
onderzoekers, maar heeft geen invloed op inhoud en strekking
van het CVZ-rapport.
14
Reumapatiëntenbond
Geen reactie ontvangen.
Vereniging
Samenwerkende
Ouder- en
Patiëntenorganisaties
Geen reactie ontvangen.
NVZ vereniging van Geen reactie ontvangen.
ziekenhuizen
Nederlandse
Federatie van
Universitair
Medische Centra
(NFU)
De NFU geeft aan geen kans te zien om vóór 22 november een
bestuurlijke reactie te geven en wil in verband hiermee
overleggen over de te volgen procedure bij toekomstige
rapporten.
Orde van Medisch
Specialisten
Geen reactie ontvangen.
Nederlands Kanker
Instituut - Antoni
van Leeuwenhoek
Ziekenhuis (NKIAVL)
Het NKI-AVL vindt het opvallend dat de indicatie
mammacarcinoom geheel ontbreekt en wijst er op dat het CVZ
in 2004 (naar aanleiding van een Ontwikkelingsgeneeskundeproject) heeft geadviseerd om autologe transplantatie bij het
mammacarcinoom op te nemen in het Ziekenfondspakket.
Het NKI-AVL voert ter ondersteuning de nog niet
gepubliceerde, maar wel gepresenteerde, meta-analyse aan,
waaruit blijkt dat er nu sprake is van level I evidence.
Op basis van deze nieuwe informatie en na raadpleging van
vooraanstaande oncologen, heeft het CVZ besloten de
beperkte indicatie voor adjuvante behandeling van het
HER2/neu-negatieve mammacarcinoom te handhaven.
Nederlandse
Vereniging voor
Haematologie
(NVvH)
De NVvH is van opvatting dat de voorgestelde aanbevelingen
aansluiten bij de ontwikkelingen in het werkveld. Naast de
genoemde indicaties dienen volgens de NVvH nog een drietal,
zijdelings in het iMTA-rapport genoemde, ziektebeelden te
worden toegevoegd. Het CVZ acht de genoemde ziektebeelden
al inbegrepen in de indicatielijst en heeft ter verduidelijking de
tekst aangepast.
De belangrijkste opmerking van de NVK is dat er, vooral bij het
Nederlandse
iMTA-onderzoek, te weinig afstemming is geweest met de
Vereniging voor
Kindergeneeskunde kindergeneeskunde. Dit heeft naar de mening van de NVK
onder meer als gevolg dat enkele indicaties ontbreken
waarvoor stamceltransplantatie als “gebruikelijke zorg” is aan
te merken.
Het CVZ heeft, na onderzoek, geconstateerd dat deze
opmerking terecht is en de indicaties alsnog toegevoegd.
15
Stichting HematoOncologie voor
Volwassenen
Nederland
(HOVON)
De HOVON geeft aan binnen de gestelde tijd niet adequaat te
kunnen reageren. Binnen deze beperkingen reageert de
voorzitter op een aantal punten:
a. Onvermeld is de opslag tussen afname en gebruik bij
autologe stamceltransplantaties.
b. Een scheiding van de ethiek tussen “gevestigde”
indicaties voor stamceltransplantaties ten opzichte van
de andere indicaties is gewenst.
c. Stamceltransplantaties vinden ook plaats indien geen
sprake is van insufficiënte bloedvorming.
d. De frase over “beenmergtransplantaties” in de
paragraaf over financiering is onbegrijpelijk.
e. In de samenvatting van het onderzoek ontbreken
aplastische anemie en high risk myeloproliferatieve
ziekten.
De opmerkingen onder a. en c. hebben geleid tot kleine
tekstuele aanpassingen. Naar aanleiding van de opmerking
over ethiek (b): in deze passage gaat het uitsluitend over
stamceltherapie voor nieuwe indicaties; er is dus al sprake van
een scheiding ten opzichte van de “gevestigde”
stamceltransplantaties. De frase in de eerste zin van
financiering (d) is ingevoegd omdat de beleidsregel
functiegerichte budgettering de terminologie
beenmergtransplantatie hanteert. De opmerking over de
samenvatting van het onderzoek (f) is onjuist: aplastische
anemie staat wel genoemd; high risk myeloproliferatieve
ziekten staan niet vermeld in het iMTA-rapport. Op basis van
eigen onderzoek door het CVZ is de indicatie high risk
myeloproliferatieve ziekten wel op een andere plaats in het
rapport als onderdeel van de indicatielijst benoemd.
Stichting
Kinderoncologie
Nederland (SKION)
De SKION is teleurgesteld niet in een eerder stadium bij het
onderzoek betrokken te zijn. Inhoudelijk bepleit de SKION om
voor de bepaling van aard en omvang van de te verzekeren
prestatie uit te gaan van de nationaal vastgestelde
behandelprotocollen. Indien het behandelprotocollen betreft is
dit in lijn met de criteria die het CVZ hanteert bij het
beoordelen van de stand van wetenschap en praktijk. Indien
het studieprotocollen betreft (“inclusie in evalueerbare
klinische trials”) dient de vergoeding echter uit de
academische component te komen.
Stichting
Europdonor
De Stichting Europdonor maakt slechts een opmerking over de
rapportage van het iMTA. Deze opmerking is doorgegeven aan
de onderzoekers, maar heeft geen invloed op inhoud en
strekking van het CVZ-rapport.
Stichting Sanquin
Bloedvoorziening
Sanquin geeft allereerst aan dat in Hoofdstuk 2 enkele punten
niet geheel correct zijn geformuleerd.
Naar aanleiding hiervan is de formulering aangepast.
Sanquin vindt de term beenmergtransplantatie in de paragraaf
over financiering verwarrend. Het CVZ heeft hiermee bedoeld
16
aansluiting te krijgen met de NZa-beleidsregel, die deze term
nog hanteert.
Sanquin merkt op dat de indicatie mammacarcinoom
ontbreekt. Op basis van recente informatie, aangedragen door
het Nederlands Kanker Instituut (zie onder reactie NKI) en na
raadpleging van vooraanstaande oncologen, heeft het CVZ
besloten de indicatie voor stamceltransplantatie bij de
subgroep van HER2/neu-negatieve mammacarcinomen te
handhaven.
Sanquin vindt het verwarrend dat de “inmiddels vervallen”
regeling haemopoietische stamceltransplantatie is bijgevoegd.
Hoewel de nieuwe regeling inmiddels is gepubliceerd, treedt
deze pas begin 2007 in werking. Het CVZ voegt daarom de
regeling bij, die van kracht is op het moment van publicatie
van dit rapport. In rapport en aanbiedingsbrief verwijst het
CVZ wel naar de nieuwe regeling.
Tot slot heeft Sanquin enkele vragen over deze nieuwe
regeling. Deze vragen zal het CVZ onder de aandacht van de
minister van VWS brengen.
Stichting Cryo-Save
De Stichting Cryo-Save kan niet akkoord gaan met het CVZadvies betreffende de opslag van navelstrengbloed en wijst op
publicaties die successen hebben aangetoond bij de
behandeling op basis van eigen stamcellen uit
navelstrengbloed. Ook benadrukt de Stichting het verschil
tussen publieke opslag (voor allogene transplantaties) en
private opslag (voor autologe transplantaties), die goed naast
elkaar kunnen bestaan. Private opslag doet bovendien geen
beroep op het budget voor de volksgezondheid.
Cryo-Save levert daarnaast gedetailleerd commentaar op de
onderzoeksrapportage van het iMTA. Dit commentaar is
doorgegeven aan de onderzoekers.
De opmerkingen van Cryo-Save geven geen aanleiding tot
aanpassing van het CVZ-rapport, omdat niet is aangetoond dat
voor autologe stamceltherapie het gebruik (en dus de opslag)
van navelstrengbloed noodzakelijk is.
Zorgverzekeraars
Nederland
Geen reactie ontvangen.
17
6. Overwegingen pakketbeheer
Pakketbeheer
Het CVZ beschouwt stamceltransplantatie in beginsel als
geneeskundige zorg zoals medisch-specialisten plegen te
bieden. Inhoud en omvang van deze te verzekeren prestatie
worden mede bepaald door de stand van wetenschap en
praktijk en, bij het ontbreken van een zodanige maatstaf, door
hetgeen in het betrokken vakgebied geldt als verantwoorde en
adequate zorg.
Dit rapport van het CVZ heeft daarom het karakter van
verduidelijking van het pakket. Er is geen sprake van
beoordeling van instroom of uitstroom van zorgvormen.
Door de constatering dat de indicaties voor haemopoietische
stamceltransplantatie zijn verruimd is er wel sprake van een
feitelijke uitbreiding van de “gebruikelijke” zorg binnen de
grenzen van het te verzekeren pakket.
Indicaties voor
haemopoietische
stamceltransplantatie
Op grond van de medische ontwikkelingen zijn de volgende
indicaties voor stamceltransplantatie inmiddels aan te merken
als zorg zoals medisch specialisten plegen te bieden volgens
de stand van wetenschap en praktijk (“gebruikelijke zorg”):
•
Acute lymfatische leukemie (autoloog en allogeen)
•
Acute myeloïde leukemie (autoloog en allogeen)
•
Chronische lymfatische leukemie (autoloog en
allogeen)
•
Chronische myeloïde leukemie (uitsluitend allogeen)
•
Myelo dysplastisch syndroom, inclusief hoog risico
myeloproliferatieve aandoeningen (uitsluitend
allogeen)
•
Hodgkin lymfoom (autoloog en allogeen)
•
Non-Hodgkin lymfoom (autoloog en allogeen)
•
Multipel myeloom, inclusief AL-amyloidose (autoloog
en allogeen)
•
Hemoglobinopathie (uitsluitend allogeen)
•
Auto-immuunziekten (waaronder aplastische anemie)
en immuundeficiënties (autoloog en allogeen)
•
Metabole stoornissen (stapelingsziekten) bij kinderen
•
Solide tumoren (autoloog en allogeen):
o neuroblastoom stadium iii en iv;
o mammacarcinoom (HER2/neu-negatief), als
onderdeel van adjuvante behandeling;
o kindertumoren (neuroblastoom en
rabdomyosarcoom; ook indien voorkomend
bij volwassenen);
o kiemceltumoren (m.n. testis tumoren) als 2e
lijns behandeling bij nog chemotherapie
gevoelige tumoren.
18
Ten opzichte van het rapport van de Ziekenfondsraad uit
19999 is het aantal indicaties voor stamceltransplantatie
uitgebreid.
9
Rapport autologe beenmerg- en bloedceltransplantaties: een actualisering van de
indicatiestelling in het kader van de ziekenfondsverzekering. Uitgebracht door de
Ziekenfondsraad aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport d.d. 24 juni 1999.
19
7. Overwegingen organisatie van zorg
Regelgeving
Omdat de beoogde kwaliteit van de stamceltransplantaties een
bijzondere expertise en infrastructuur vereist, en omdat de
hoge kosten een effectieve benutting van de voorzieningen
noodzakelijk maken, is continuering van de WBMV-status voor
haemopoietische stamceltransplantaties aangewezen.
Financiering
Om de vergunninghoudende ziekenhuizen in staat te stellen
het stamceltransplantatieprogramma adequaat uit te voeren, is
het gewenst een koppeling aan te brengen tussen de
ontwikkelingen van wetenschap en praktijk (indicatielijst) en
het beschikbare budget. Het CVZ beveelt daarom aan om de
Nederlandse Zorgautoriteit te verzoeken de beleidsregel
functiegerichte budgettering academische ziekenhuizen10 op
dit punt aan te passen. De huidige beleidsregel omvat alle
allogene beenmergtransplantaties (zonder indicatiebeperking),
maar slechts één autologe beenmergtransplantatie (namelijk
bij de indicatie acute myeloïde leukemie).
Om verkeerde prikkels te voorkomen is het noodzakelijk om
periodiek een tariefsherziening toe te passen op basis van de
stand der wetenschap, in plaats van op basis van indexering.
Gezien het uiteenlopende kostenpatroon dient het tarief te zijn
gedifferentieerd naar de oorsprong van de stamcellen
(beenmerg, perifeer bloed, navelstrengbloed). Om de
toekomstige beschikbaarheid van allogene
navelstrengbloedtransplantaten te garanderen dienen de
kosten voor afname en opslag van navelstrengbloed onderdeel
te zijn van het tarief voor haemopoietische
stamceltransplantatie.
Budgettair effect
Het iMTA berekent in zijn rapportage een noodzakelijke
verhoging van het budget van € 20 miljoen naar € 68 miljoen.
Bij deze berekening is echter alleen gekeken naar de
toepassing van de beleidsregel functiegerichte budgettering
academische ziekenhuizen. De meeste door het iMTA
beschreven “nieuwe” indicaties behoren echter al geruime tijd
tot de zorg die medisch specialisten plegen te bieden, volgens
de stand van wetenschap en praktijk. Voor deze indicaties kan
dus rechtmatig worden gedeclareerd en ten laste van de
Zorgverzekering vergoed.
Het bleek, door het nog niet beschikbaar zijn van de
benodigde relevante gegevens in het DBC-informatiesysteem,
helaas niet mogelijk om het reële effect op het budgettaire
macrokader aan te geven.
Stamceltherapie
De snelle en naar het schijnt weinig zorgvuldige introductie
van nieuwe stamceltherapieën baart zorgen. Het gaat hier om
toepassing buiten het kader van gedegen wetenschappelijk
10
CTG beleidsregel CI-930
20
onderzoek of buiten de regeling voor haemopoietische
stamceltransplantatie. Er zijn vragen over de werkzaamheid en
de veiligheid.
Om tegen te gaan dat aanbieding van stamceltherapieën
zonder adequate wetenschappelijke onderbouwing en toetsing
kan plaatsvinden, verdient het aanbeveling om nieuwe
stamceltherapieën onder artikel 2 van de Wet op Bijzondere
Medische Verrichtingen te brengen. Argumenten hiervoor zijn
de veiligheidsaspecten, het invasieve karakter van de
behandeling en de condities waaronder cellen van derden zijn
verkregen.
Opslag
navelstrengbloed
Met het oog op gelijke toegang tot de gezondheidszorg in
Nederland acht het CVZ private opslag van navelstrengbloed
voor eigen gebruik ongewenst. Om deze ontwikkeling in
goede banen te leiden, verdient het aanbeveling om de
publieke weefselbanken nadrukkelijker onder de aandacht van
het publiek te brengen. Ook is voorlichting nodig over de
buitengewoon kleine kans dat opgeslagen navelstrengbloed
voor eigen gebruik nodig zal zijn. Deze voorlichting dient naar
de mening van het CVZ in de eerste plaats te geschieden door
de meest betrokken beroepsgroepen (verloskundigen,
huisartsen, gynaecologen).
Buitenland
Tot slot wijst het CVZ op het punt dat de WBMV alleen binnen
Nederland van kracht is.
Gezien de functiegerichte omschrijving van de te verzekeren
prestaties zijn in de Zorgverzekeringswet geen
kwaliteitsbepalingen over de zorgaanbieder opgenomen. Dit
betekent dat zorgaanbieders in het buitenland
stamceltransplantaties (zowel degene die “gebruikelijk”
worden geacht als de nog meer experimentele
stamceltransplantaties) mogen aanbieden zonder dat zij
voldoen aan de eisen, die in Nederland op grond van de WBMV
aan zorgaanbieders worden gesteld. De veronderstelling
hierbij is dat zorgverzekeraars en verzekerden hier zelf alert
op zijn.
De zorgverzekeraar is echter gehouden de nota's voor de
“gebruikelijke” stamceltransplantaties, voor zover deze
voldoen aan hetgeen de zorgverzekeraar in zijn polis heeft
bepaald, te vergoeden. De zorgverzekeraar kan in zijn polis
dus wel kwaliteitseisen stellen.
De centrale borging van kwaliteitsgaranties, die we in
Nederland noodzakelijk achten voor bijzondere zorgvormen,
die op grond van de Zorgverzekeringswet als verzekerde zorg
kunnen worden aangemerkt, kan bij een behandeling in het
buitenland niet gegarandeerd worden, omdat er bij de
formulering van de te verzekeren prestatie geen nadere
voorwaarden zijn geformuleerd. Dit zou kunnen leiden tot een
ongewenste ondergraving van het Nederlandse systeem van
gezondheidszorg. Het CVZ acht het daarom aangewezen dat
deze vorm van zorg de in de WBMV geformuleerde
21
inhoudelijke kwaliteitseisen krijgt onder de
Zorgverzekeringswet.
22
8. Standpunt en aanbevelingen
Indicaties voor
haemopoietische
stamceltransplantatie
Het CVZ merkt haemopoietische stamceltransplantatie aan als
verzekerde prestatie in de Zorgverzekeringswet voor de
volgende indicaties:
•
Acute lymfatische leukemie (autoloog en allogeen)
•
Acute myeloïde leukemie (autoloog en allogeen)
•
Chronische lymfatische leukemie (autoloog en
allogeen)
•
Chronische myeloïde leukemie (uitsluitend allogeen)
•
Myelo dysplastisch syndroom, inclusief hoog risico
myeloproliferatieve aandoeningen (uitsluitend
allogeen)
•
Hodgkin lymfoom (autoloog en allogeen)
•
Non-Hodgkin lymfoom (autoloog en allogeen)
•
Multipel myeloom, inclusief AL-amyloidose (autoloog
en allogeen)
•
Hemoglobinopathie (uitsluitend allogeen)
•
Auto-immuunziekten (waaronder aplastische anemie)
en immuundeficiënties (autoloog en allogeen)
•
Metabole stoornissen (stapelingsziekten) bij kinderen
•
Solide tumoren (autoloog en allogeen):
o neuroblastoom stadium iii en iv;
o mammacarcinoom (HER2/neu-negatief), als
onderdeel van adjuvante behandeling;
o kindertumoren (neuroblastoom en
rabdomyosarcoom; ook indien voorkomend
bij volwassenen);
o kiemceltumoren (m.n. testis tumoren) als 2e
lijns behandeling bij nog chemotherapie
gevoelige tumoren.
Stamceltherapie in
WBMV
Het CVZ adviseert om alle vormen van stamceltherapie onder
te brengen in de Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen
(WBMV).
Nadere regulering
zorg buitenland
Het CVZ beveelt aan dat deze vorm van zorg de in de WBMV
geformuleerde inhoudelijke kwaliteitseisen krijgt onder de
Zorgverzekeringswet.
Financiering
Het CVZ beveelt aan om de Nederlandse Zorgautoriteit te
verzoeken de beleidsregel functiegerichte budgettering
academische ziekenhuizen zodanig aan te passen, dat alle
bovengenoemde indicaties voor haemopoietische
stamceltransplantatie hierin zijn begrepen.
Tarief
Het CVZ beveelt aan om de tarieven voor haemopoietische
stamceltransplantatie periodiek te herzien op basis van de
stand van wetenschap en praktijk.
Opslag
Het CVZ beveelt aan om het afstaan van navelstrengbloed aan
de publieke weefselbank te propageren.
23
Voorlichting
Het CVZ beveelt aan om aan het publiek voorlichting te geven
over de mogelijkheden en onmogelijkheden van
stamceltherapie.
College voor zorgverzekeringen
Plv. Voorzitter
prof. dr. R.J. van der Veen
Plv. Algemeen Directeur
M. van Brouwershaven MPA RA
24
Ontwikkelingen
stamceltransplantaties
en het pakket
2
Ontwikkelingen stamceltransplantaties
en het pakket
S.S.Tan1
C.A. Uyl-de Groot1,2
P.C. Huijgens2
W.E. Fibbe3
J.J. Cornelissen4
Mei 2006
institute for Medical Technology Assessment
Rapport nr. 06.80
In opdracht van het College voor Zorgverzekeringen
1.
2.
3.
4.
institute for Medical Technology Assessment, Erasmus MC, Rotterdam
VU Medisch Centrum, Amsterdam
Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Erasmus MC – Daniel den Hoed, Rotterdam
3
Correspondentie
Siok Swan Tan, institute for Medical Technology Assessment, Erasmus MC,
Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam, [email protected], 010-4088623
Citeren als: S.S. Tan, C.A. Uyl-de Groot, P.C. Huijgens, W.E. Fibbe, J.J. Cornelissen.
Ontwikkelingen stamceltransplantaties en het pakket. institute for Medical Technology
Assessment, Rapport nr. 06.80, Rotterdam 2006.
Copyright. Niets van deze publicatie mag uitgegeven worden zonder schriftelijke
toestemming van het iMTA.
4
Inhoudsopgave
Inhoudsopgave
5
Woordenlijst
9
Inleiding
13
Aanleiding
13
Doelstelling
14
Wetenschappelijke bewijsvoering
14
Dankwoord
16
Referenties
16
Hoofdstuk I: Bestaande therapie en de verwachte ontwikkelingen met
betrekking tot SCTs op de korte en middellange termijn
17
1.1 Inleiding
17
1.2 Bronnen
17
1.3 Acute lymfatische leukemie (ALL)
19
1.4 Acute myeloïde leukemie (AML)
20
1.5 Myelodysplastisch syndroom (MDS)
23
1.6 Chronische lymfatische leukemie (CLL)
24
1.7 Chronische myeloïde leukemie (CML)
25
1.8 Hodgkin lymfoom (HL)
27
1.9 Non-Hodgkin lymfoom (NHL)
28
1.10
Multipel myeloom (MM)
31
1.11
1.11.1
1.11.2
1.11.3
1.11.4
Solide tumoren (ST)
Neuroblastoom
Mammacarcinoom
Ewing sarcoom
Longcarcinoom
33
33
34
35
36
5
1.12 Benigne aandoeningen (BA).
1.12.1 Hemoglobinopathie
1.12.2 Auto-immuunziekten
37
37
38
Referenties
41
Hoofdstuk II: Verwachte toepassingsmogelijkheden van
stamceltransplantaties
47
2.1 Inleiding
47
2.2 Metabole ziekten
2.2.1 Diabetes mellitus, type 1
2.2.2 Andere metabole ziekten
48
48
48
2.3 Neurodegeneratieve aandoeningen
2.3.1 Ziekte van Parkinson
2.3.2 Andere neurodegeneratieve aandoeningen
49
49
50
2.4 Hart- en vaatziekten
2.4.1 Hartinfarct
2.4.2 Andere hart- en vaatziekten
51
51
52
2.5 Aandoeningen van het beenderstelsel
2.5.1 Osteoartritis
2.5.2 Andere aandoeningen van het beenderstelsel
52
52
53
2.6 Cerebrale aandoeningen
54
2.7 Maag-, darm- en leverziekten
54
2.8 Overige toepassingsmogelijkheden
55
Referenties
57
Hoofdstuk III: Verwachte ontwikkelingen met betrekking tot
stamceltransplantaties op korte en middellange termijn
61
3.1
Inleiding
61
3.2
Verzekerde pakket
61
3.3 Kosten en consequenties
3.3.1 Indicaties: aantal en kosten
3.3.2 Prognose stamceltransplantaties in de toekomst
61
61
65
Referenties
67
6
Hoofdstuk IV: Ontwikkelingen rond publieke en commerciële weefselbanken
op de korte en middellange termijn
69
4.1 Inleiding
69
4.2 Weefselbanken
4.2.1 Publieke weefselbanken
4.2.2 Private weefselbanken
69
70
72
4.3 Zorg
4.3.1 Toepassingen
4.3.2 Instellingen
75
76
76
4.4 Vormen van publiek/private samenwerking
77
4.5 Belangrijke ontwikkelingen
4.5.1 Juridische en ethische aspecten
77
77
4.5.1.1
4.5.1.2
4.5.1.3
4.5.1.4
78
79
80
80
4.5.2
4.5.3
Waarborgen voor zeggenschap en bescherming van donors
Waarborgen voor veiligheid en kwaliteit
Waarborgen voor deskundigheid en kwaliteit van hulpverleners en instellingen
Internationale waarborgen
Medisch-wetenschappelijke aspecten
Organisatorische aspecten
81
82
4.6 Ervaringen uit andere landen
4.6.1 België
4.6.2 Verenigde Staten
4.6.3 Verenigd Koninkrijk
4.6.4 Frankrijk
82
83
83
84
85
Referenties
86
Conclusie
87
BIJLAGEN (1)
91
7
Woordenlijst
AA
ABV
ABVD
ALL
ALS
AML
Ara-C
ASTIS
ATG
AV
AVD
BA
BEACOPP
BEAM
BI
BIG
BMDW
CCNE
CHOP
CLL
CML
CMPD
CNS
CR
CSA
CTG
CTG-ZAio
CVZ
DGBC
DHAP
DNA
EBMT
EULAR
FACT
FC
FDA
FL
Aplastische anemie
Ardiamycine, bleomycine en vinblastine
Ardiamycine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine
Acute lymfatische leukemie
Amyotrofische laterale sclerose
Acute myeloïde leukemie
Cytarabine
Autologous Stem Cell Transplantation International
Scleroderma
Anti thymocyte globuline
Ardiamycine en vinblastine
Ardiamycine, vinblastine en dacarbazine
Benigne aandoeningen
Bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclofosfamide,
vincristine, procarbazine en prednison
Carmustine, etoposide, cytosinarabinoside en melfalan
Betrouwbaarheidsinterval
Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg
Bone Marrow Donors Worldwide
Comité consultatif national d'éthique
Cyclofosfamide, adriamycin, vinchrintine en prednison
Chronische lymfatische leukemie
Chronische myeloïde leukemie
Chronische myeloproliferatieve aandoeningen
Central nerve system
Complete remissie
Cyclosporine
College tarieven gezondheidszorg
College tarieven gezondheidszorg-Zorgautoriteit in
oprichting
College voor zorgverzekeringen
Diffuus grootcellig B-cel Lymfoom
Dihydroxyacetone fosfate
Deoxyribo Nucleic Acid, desoxyribonucleïnezuur
European Group for Blood and Marrow Transplantation
European League Against Reumatism
Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy
Fludarabine en cyclofosfamide
Food and Drug Administration
Folliculair Lymfoom
8
Flu/bu
GHSG
GR
GVHD
GVL
HD
HL
HLA
HOVON
iKC
iMTA
IPSS
IVF
LUMC
KWZ
MC
MDS
MM
MRC
MS
MTX
NHL
NHS
NSAID
OHRP
PET
Ph+
RA
RAEB
RAEB-t
RRIST
SCID
SCTs
SLE
ST
VIKC
VIM
Fludarabine en busulfan
German Hodgkin Study Group
Gezondheidsraad
Graft-versus-host-disease. Bij deze bijwerking zien de
donorcellen (graft) alle lichaamscellen van de patiënt (host) als
vreemd en vijandig en vallen de donorcellen het weefsel van de
patiënt aan.
Graft-versus-leukemia. Bij deze bijwerking zien de donorcellen
leukemische cellen als vreemd en vijandig en vallen deze aan.
Hoge dosis
Hodgkin lymfoom
Humane leukocyten antigen
Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Integrale Kankercentra
Institute for Medical Technology Assessment
International Prognostic Scoring System
In vitro fertilisatie
Leids Universitair Medisch Centrum
Kwaliteitswet zorginstellingen
Medisch Centrum
Myelo dysplastisch syndroom
Multipel myeloom
Medical Research Council
Multipele sclerose
Methotrexate
Non-Hodgkin lymfoom
National Health Service
Non-steroidal anti-inflammatory drugs
Office for Human Research Protections
Positron Emissie Tomografie
Philadelphia positief chromosoom
Reumatoïde artritis
Refractory anemia with excess blasts
Refractory anemia with excess blasts in transition
Rituximab
Reduced intensity stem cell transplantation
Severe Combined Immunodeficiency
Stamceltransplantaties
Systemic lupus erythematosus
Solide tumoren
Vereniging van Integrale Kankercentra
Etoposide, ifosfamide, mitoxantrone en prednison
9
VMCP
VUMC
VWS
WBMV
WBV
WGBO
WMDA
WOD
WVKL
WZL
Vincristine, melfalan, cyclofosfamide en prednison
Vrije Universiteit Medisch Centrum
Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Wet bijzondere medische verrichtingen
Wet inzake de bloedvoorziening
Wet inzake de geneeskundige behandelingsovereenkomst
World Marrow Donor Association
Wet op de Orgaandonatie
Wet veiligheid en kwaliteit lichaamsmateriaal
Wet zeggenschap lichaamsmateriaal
10
Inleiding
Aanleiding
Op verzoek van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) heeft het institute for Medical
Technology Assessment (iMTA) in samenwerking met de Stichting Hemato-Oncologie
voor Volwassenen Nederland (HOVON) een onderzoeksvoorstel geschreven
betreffende de (verwachte) ontwikkelingen op het gebied van stamceltransplantaties
(SCTs) en dit bezien in relatie tot het pakket. Het onderzoek vond plaats in de eerste
helft van 2006.
De aanleiding van het onderzoek was:
a. evaluatie onderzoek van de VWS Regeling hematopoietische stamceltransplantatie;
b. de verwachte ontwikkelingen rond stamceltransplantaties tussen 2005 en 2015;
c. vraagstukken in de praktijk (verstrekkingsgeschillen);
d. het updaten van de CVZ regeling autologe stamceltransplantaties;
e. het staken van de 5-jaarlijkse rapportage met betrekking tot de stand der
wetenschap rond stamceltransplantaties door de Gezondheidsraad (GR).
Het toepassingsgebied van hematopoietische stamcellen ligt in de eerste plaats bij de
therapie van maligne bloedziekten, zoals leukemieën en lymfomen. Daarnaast worden
zij toegepast bij solide tumoren, stoornissen in de bloedaanmaak zoals thalassemie en
bij een aantal metabole ziekten. In het rapport van de GR werd een aantal
ontwikkelingen waargenomen [1]. Zo werd een verschuiving gesignaleerd van beenmerg
naar gemobiliseerd bloed en in beperkte mate naar navelstrengbloed. Daarnaast waren
er ontwikkelingen in de selectie van donors (denk aan moleculaire typeringen) en in de
wijze van behandeling. Wereldwijd nam het aantal autologe SCTs de laatste jaren af. Dit
kwam onder andere door tegenvallende resultaten bij patiënten met solide tumoren en
door betere resultaten met nieuwe geneesmiddelen. Verder was het de verwachting dat
het toepassen van allogene SCTs door een ruimere indicatiestelling zou toenemen. Als
gevolg van een donortekort zou deze stijging echter beperkt kunnen blijven.
Eén van de aanbevelingen in het GR rapport had betrekking op dit donortekort en dit in
relatie tot navelstrengbloed. Opslag van navelstrengbloed op grotere schaal voor
algemeen gebruik wordt hiertoe aanbevolen. Echter het opslaan van navelstrengbloed
voor eigen gebruik dient te worden ontmoedigd, vanwege de geringe kans op eigen
gebruik (kleiner dan 1 op 20.000).
Het CVZ heeft besloten om in het kader van het pakketbeheer, mede met het oog op de
Wet Bijzondere Medische Verrichtingen (WBMV), een inventarisatie te doen uitvoeren
rond de te verwachte ontwikkelingen op het gebied van SCTs en pakketvraagstukken.
11
Doelstelling
Doel van dit onderzoek is het inventariseren van de te verwachte ontwikkelingen rond
SCTs en dit te bekijken in het licht van het pakket.
De volgende onderzoeksvragen zijn hierbij van belang:
Vraag 1a
Vraag 1b
Vraag 1c
Welke medisch-wetenschappelijke ontwikkelingen zijn er te verwachten
rond behandelvormen op de korte (5 jaar) en middellange (10 jaar)
termijn?
Welke ontwikkelingen zijn er te verwachten met betrekking tot
zorgbehoefte op de korte en middellange termijn?
Welke ontwikkelingen met betrekking tot indicatiestellingen zijn te
verwachten op de korte en middellange termijn?
Vraag 2
Welke medisch-wetenschappelijke ontwikkelingen worden er rond SCTs
verwacht op de korte termijn en middellange termijn?
Vraag 3a
Welke behandelvormen in Nederland zijn rijp voor het verzekerde pakket
op de korte en middellange termijn? Welke behandelvormen zijn op de
korte termijn geïndiceerd? Welke behandelvormen zijn mogelijk op de
middellange termijn geïndiceerd? Welke behandelvormen zijn dat niet en
waarom niet?
Wat zijn de kosten die met de ontwikkelingen gepaard gaan en wat zijn
de consequenties in termen van budgetimpact?
Vraag 3b
Vraag 4a
Vraag 4b
Welke ontwikkelingen spelen er rond commerciële aanbieders van SCT in
ons land op de korte en middellange termijn? Wie kunnen deze zorg gaan
leveren op de korte en middellange termijn? Hoe ziet deze zorg eruit?
Zijn er vormen van publiek-private samenwerking mogelijk? Vereisen
deze overheidsbemoeienis?
Welke overige ontwikkelingen zijn in het kader van dit onderwerp van
belang?
Wetenschappelijke bewijsvoering
De inhoud van dit rapport is gebaseerd op meningen van deskundigen en
wetenschappelijke artikelen.
Voor het selecteren van de wetenschappelijke artikelen werd gebruik gemaakt van
Medline. Medline is een database die wordt beheerd door de United States National
Library of Medicine. Er werd op meerdere woorden en woordcombinaties gezocht en
zowel in het Engels als in het Nederlands.
12
Zoektermen (op woord of woordcombinaties)
Hoofdstuk 1
Hoofdstuk 2
Hoofdstuk 4
‘leukemia’, ‘leukaemia’, ‘Hodgkin’, ‘non-Hodgkin’, ‘myeloma’, ‘neuroblastoma’,
‘breast cancer’, ‘Ewing’, ‘lung cancer’, ‘sickle cell’, ‘thalassemia’, ‘autoimmune
disease’, ‘aplastic anemia’, ‘multiple sclerosis’, ‘systemic lupus erythematosus’,
‘arthritis’, ‘stem cell therapy’, ‘transplantation’, ‘bone marrow’, ‘blood’, ‘umbilical
cord blood’.
‘metabolism’, ‘diabetes’, ‘Hurler’, ‘Parkinson’, ‘amyotrophic lateral sclerosis’,
‘Huntington’, ‘Alzheimer’, ‘myocardial infarction’, ‘osteoarthritis’, ‘osteogenesis
imperfecta’, ‘stroke’, ‘brain injury’, ‘epilepsy’, ‘liver’, ‘renal’, ‘kidney’, ‘DNA chip’,
‘palsy’, ‘spinal cord injury’, ‘erectyle disfunction’, ‘psychiatric disorder’, ‘stem cell’
‘stem cell therapy’, ‘transplantation’, ‘progenitor’
‘stem cell therapy’, ‘transplantation’, ‘bone marrow’, ‘blood’, ‘umbilical cord blood’,
‘banking’, ‘donor’
De ontwikkelingen rond autologe en allogene SCTs zijn enorm geweest. Alleen
publicaties van na 2000 werden meegenomen, omdat eerdere publicaties in een zich zo
buitengewoon snel veranderend veld niet zinvol zijn. De belangrijke ontwikkelingen van
vóór 2000 werden gevangen door reviews die na 2000 verschenen zijn.
De selectie vond plaats van januari tot en met april 2006.
De conclusies in dit rapport zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit
gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Hierbij is de volgende indeling gebruikt:
1
2
3
4
A1
A2
B
C
D
Gebaseerd op één systematische review (A1) of ten minste
twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van
niveau A2.
Gebaseerd op ten minste twee onafhankelijk van elkaar
uitgevoerde onderzoeken van niveau B.
Gebaseerd op één onderzoek van niveau A1 of B, of op
onderzoek van niveau C.
Mening van deskundigen.
Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van
A2 niveau betreffen, waarbij de resultaten van de afzonderlijke
onderzoeken consistent zijn.
Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede
kwaliteit van voldoende omvang en consistentie.
Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of
onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (nietgerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek,
patiëntcontroleonderzoek.
Niet-vergelijkend onderzoek.
Mening van deskundigen.
13
Dankwoord
Wij zijn Hans Westgeest, arts en de afdeling Hematologie van het VU medisch centrum
(Amsterdam) erkentelijk voor hun bijdrage aan de totstandkoming van dit rapport. Marjon
Smeets (Typhon Data Office, Leiden), Dr. A.E.M. Zuurbier (KWF Kankerbestrijding,
Amsterdam), Prof. Dr. S. Rodenhuis (Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam),
Prof. Dr. E.C. Wolters (VU medisch centrum, Amsterdam) en Prof. Dr. A.V.
Schattenberg (UMC St Radboud, Nijmegen) danken wij voor hun hulp bij de
dataverzameling.
Referenties
1.
Gezondheidsraad, Hematopoietische stamcellen. 2003: Den Haag.
14
Hoofdstuk I: Bestaande therapie en de verwachte
ontwikkelingen met betrekking tot SCTs op de korte en
middellange termijn
1.1 Inleiding
In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de bestaande therapeutische mogelijkheden en de
verwachte ontwikkelingen met betrekking tot stamceltransplantaties (SCTs) op de korte
en middellange termijn (§1.3 tot en met §1.12). Het gaat om de indicaties acute
lymfatische leukemie (ALL), acute myeloïde leukemie (AML), myelo dysplastisch
syndroom (MDS), chronische lymfatische leukemie (CLL), chronische myeloïde
leukemie (CML), Hodgkin lymfoom (HL), non-Hodgkin lymfoom (NHL), multipel myeloom
(MM), solide tumoren (ST) en benigne aandoeningen (BA).
Per indicatie wordt een overzicht gegeven van de incidentie in Nederland van de meest
recente jaren, indien die beschikbaar waren in de database van de Vereniging van
Integrale Kankercentra (VIKC): IKCNet. We hebben ons tot deze bron beperkt om te
voorkomen dat eventuele discrepanties in totstandkoming van incidentiecijfers een
verkeerd beeld schetsen. Cijfers uit 2004 en 2005 waren bij de publicatie van dit rapport
helaas nog niet voorhanden. Daarnaast zijn flowcharts gemaakt (zie bijlage) van de
indicaties waarbij SCTs in Nederland het meest worden toegepast: ALL, AML, MDS,
CLL, CML, HL, NHL en MM. Bovendien is voor deze indicaties een overzicht gegeven
van de lopende studies, zowel in Nederland als in het buitenland. Voor de inventarisatie
van klinische trials is gezocht op de website van de HOVON en in het International Trial
Register. De lopende studies zijn onderverdeeld in SCTs en niet-SCTs. Als er geen
zoekresultaten waren is de betreffende paragraaf weggelaten.
Allereerst wordt in §1.2 een schets gegeven van de Europese en Nederlandse
ontwikkelingen omtrent SCTs in de afgelopen jaren. Hierbij is onderscheid gemaakt naar
enerzijds autoloog versus allogeen transplanteren en anderzijds naar transplantaties
met stamcellen uit beenmerg, perifeer bloed en navelstreng. Daar waar over Europa
wordt gesproken, worden de 42 Europese landen bedoeld waarover de European Group
for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) heeft gerapporteerd [1].
1.2 Bronnen
In 2003 werden 21.028 SCTs in Europa gedaan, waarvan 7.091 (34%) allogeen en
13.937 (66%) autoloog. In tabel 1.1 zijn de aantallen allogene en autologe SCTs per
indicatie weergegeven.
In Europa is het aantal autologe SCTs in 2003 ten opzichte van 2000 met 7% gestegen
[1]. Deskundigen zijn van mening dat autologe stamcellen in Nederland in de afgelopen
jaren juist minder vaak worden toegepast dan enkele jaren geleden, voornamelijk door
tegenvallende resultaten bij patiënten met ST. Ook het gebruik van nieuwe
medicamenten heeft in hun visie geleid tot afname van het aantal autologe
transplantaties.
15
In Europa is het aantal allogene SCTs vooral voor ALL, AML en BA van 2000 tot 2003
met 9% gestegen. Het gebruik van allogene SCTs zal door een ruimere indicatiestelling
waarschijnlijk blijven toenemen, maar mede als gevolg van het donortekort is het niet
aannemelijk dat die toename in de nabije toekomst groot zal zijn.
In Europa is een duidelijke trend naar meer onverwante donortransplantaties [1]. Voor
de allogene SCTs werden de stamcellen in 65% van de gevallen verkregen van een
verwante donor en in 35% van de gevallen van een onverwante donor.
Tabel 1.1: Aantallen allogene en autologe SCTs in Europa (2003):
Allogeen
Autoloog
Totaal
Verwante
Onverwante
donor
donor
ALL
747
586
240 (15%)
1.573
AML
1.429
734
976 (31%)
3.139
MDS
404
279
35 (5%)
718
CLL
136
44
190 (51%)
370
CML
458
333
22 (3%)
813
HL
75
35
1.416 (93%)
1.526
NHL
328
170
4.329 (90%)
4.827
MM
190
57
4.971 (95%)
5.218
ST
121
15
1.656 (92%)
1.792
BA
650
248
59 (7%)
898
TOTAAL
4538
2501
13894 (67%)
20874
Tabel 1.2 geeft een overzicht van de aantallen SCTs met stamcellen verkregen uit
beenmerg en perifeer bloed al dan niet in combinatie met beenmerg. Er is een algemene
trend in Europa richting het verkrijgen van stamcellen uit perifeer bloed ten nadele van
stamcellen uit beenmerg, met name bij autologe SCT. Voor de autologe SCTs in Europa
werd 3% van de stamcellen in 2003 verkregen uit beenmerg en 97% uit perifeer bloed al
dan niet in combinatie met beenmerg. Voor allogene SCTs bedroegen de percentages
respectievelijk 35% en 65%. Ook in Nederland nemen stamcellen verkregen uit perifeer
bloed steeds vaker de rol over van stamcellen verkregen uit beenmerg.
Tabel 1.2: Aantallen SCTs met stamcellen uit beenmerg en perifeer bloed in Europa
(2003):
Beenmerg
Perifeer bloed
Totaal
ALL
AML
MDS
CLL
CML
HL
NHL
MM
ST
BA
TOTAAL
591 (38%)
683 (22%)
192 (27%)
20 (5%)
302 (37%)
78 (5%)
215 (4%)
80 (2%)
73 (4%)
545 (61%)
2.587 (13%)
982 (62%)
2.456 (78%)
526 (73%)
350 (95%)
511 (63%)
1.448 (95%)
4.612 (96%)
5.138 (98%)
1.719 (96%)
353 (39%)
17.569 (87%)
1.573
3.139
718
370
813
1.526
4.827
5.218
1.792
898
20.156
16
Het gebruik van navelstrengbloed neemt eveneens toe. Onverwante
navelstrengtransplantatie is met name een alternatief voor volwassenen met
hematologische maligniteiten die niet beschikken over een HLA-identieke verwante of
onverwante donor [3, 4]. De EBMT rapporteerde 189 allogene
navelstrengbloedtransplantaties in Europa in 2003, wat gelijk staat aan 2% van alle
allogene SCTs [1].
1.3 Acute Lymfatische Leukemie (ALL)
In Europa worden elk jaar rond de 10.000 nieuwe ALL gevallen gediagnosticeerd. De
ziekte treft vooral kinderen en jong volwassenen in het tweede en derde
levensdecennium. Bij volwassenen representeert ALL 15% van de leukemieën: de
chronische vorm komt vijf keer meer voor. ALL treft meer mannen dan vrouwen. De
jaarlijkse incidentie in Europa zijn 1,3 per 100.000 in mannen en 0,9 per 100.000 in
vrouwen. In tabel 1.3 is af te lezen dat de incidentie van ALL in Nederland het hoogst is
bij kinderen tot 15 jaar.
Tabel 1.3: Incidentie ALL in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute aantallen):
ALL
(Nederland)
<15 jr
15-60 jr
>60 jr
totaal
Incidentie
2003 118 (58%)
2002 109 (59%)
2001 110 (57%)
64 (31%)
53 (28%)
62 (32%)
22 (11%)
24 (13%)
22 (11%)
204
186
194
Bron: IKCNet
Standaard therapie
Met de conventionele chemotherapie overleeft meer dan 70% van de kinderen met ALL
op lange termijn ziektevrij, terwijl slechts 20-38% van de volwassenen met ALL geneest
[5].
Stamceltransplantatie
In de eerste complete remissie (CR) van ALL heeft verwante allogene SCT bij kinderen
tot 18 jaar alleen de voorkeur boven chemotherapie wanneer er sprake is van een hoog
risico (Ph+) ALL. In de tweede CR van ALL heeft verwante allogene SCT waarschijnlijk
de voorkeur boven chemotherapie [6].
Hoewel nog verder onderzocht zal moeten worden of autologe SCT betere resultaten
boekt dan chemotherapie, geneest een meerderheid van de kinderen met een laat
recidief blijvend door een autologe SCT. Voor kinderen met een vroeg recidief zijn de
vooruitzichten na autologe SCT duidelijk minder gunstig [5].
Uit een studie van Hunault et al. [7] naar ALL bij volwassenen zonder verwante HLAidentieke donor of ouder dan 50 jaar, is gebleken dat de resultaten na allogene
beenmerg-SCT in de eerste lijn beter zijn dan na autologe SCT in een tweede of latere
17
remissie. Bij volwassenen tot 50 jaar verbeterde een allogene beenmerg-SCT in de
eerste lijn de 6-jaars overleving significant met 75%. Een autologe SCT in de tweede of
latere lijn bereikte een verbetering van slechts 40%.
Thomas et al. [8] concludeerden dat allogene SCT de ziektevrije overleving voor
volwassenen met een hoog risico ALL verbeterde, terwijl autologe SCT geen significant
voordeel oplevert boven chemotherapie. Ook uit de HOVON-18 en HOVON-37 studies
is een significant verschil in ziektevrije overleving en totale overleving ten gunste van
allogene SCT in de eerste CR gebleken. Dit geldt zowel voor patiënten met een hoog
risico als een standaard risico ALL.
In een studie van Kassim et al. [9] is gebleken dat een SCT met een gereduceerde
intensiteit (Reduced Intensity Stem cell Transplantation, RIST), slechts een effectieve
therapie is bij volwassen patiënten in een vroeg stadium van ALL. Het graft-versusleukemia (GVL) effect na myeloablatieve SCT is vooral gunstig voor ALL, wanneer er
sprake is van een significante graft-versus-host-disease (GVHD).
Conclusie
Niveau 1A2
Zowel autologe als allogene SCTs hebben een plaats in de
behandeling van ALL, zowel bij kinderen als bij volwassenen tot 60
jaar.
Lopende studies ~ SCTs
HOVON-70 is een fase II studie met herhaalde intensieve chemotherapie en heeft tot
doel te beoordelen of een intensief behandelschema effectief is voor patiënten met ALL.
In het protocol wordt aan jongere patiënten van 18 tot 40 jaar die nog niet eerder voor
ALL behandeld zijn in de eerste CR een inductie chemotherapie, een
onderhoudsbehandeling en indien mogelijk een allogene SCT aangeboden.
HOVON-71 is een fase II studie met chemotherapie en onderhoudsbehandeling en heeft
tot doel te bevestigen dat een behandelschema met intensieve inductietherapie en een
verlengde onderhoudbehandeling effectief en veilig is voor patiënten met ALL. In het
protocol wordt aan oudere patiënten van 40 tot 70 jaar die nog niet eerder voor ALL
behandeld zijn in de eerste CR een intensieve inductietherapie, een
consolidatiebehandeling en indien mogelijk een allogene RIST aangeboden.
Lopende studies ~ niet-SCTs
Het HOVON-74 protocol is in voorbereiding en beoogt alemtuzumab therapie in
recidiverende ALL patiënten te bestuderen.
18
1.4 Acute Myeloïde Leukemie (AML)
AML treft vooral volwassenen tussen het derde en zevende levensdecennium. Europa
kent een incidentie van 5-8/100.000 en een mortaliteit van 4-6/100.000 per jaar [10]. In
tabel 1.4 is af te lezen dat de incidentie van AML in Nederland het hoogst is bij
volwassenen ouder dan 60 jaar. Deze patiënten hebben een ongunstige prognose
doordat er voor hen ongunstige (verworven) cytogenetische afwijkingen in het spel zijn
en zij vatbaarder zijn voor complicaties ten gevolge van de behandeling.
Tabel 1.4: Incidentie AML in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute aantallen):
AML
(Nederland)
<15 jr
15-60 jr
>60 jr
totaal
Incidentie
2003
2002
2001
20 (4%) 188 (34%) 350 (63%)
28 (5%) 196 (34%) 348 (61%)
19 (4%) 176 (33%) 333 (63%)
558
572
528
Bron: IKCNet
Standaard therapie
Voor de behandeling van AML wordt een combinatie van inductie chemotherapie en
consolidatiebehandeling aanbevolen [10-12]. Over de consolidatiebehandeling van
voorkeur is nog geen consensus bereikt. Volgens Wheatley et al. [11] kan een
consolidatiebehandeling bestaan uit cytotoxische en immuun suppressieve therapie
gevolgd door allogene SCT, ablatieve therapie gevolgd door autologe SCT of intensieve
chemotherapie. De keuze hangt af van risicofactoren, de beschikbaarheid van een HLAidentieke donor en de leeftijd van de patiënt.
Stamceltransplantatie
Wanneer er sprake is van AML met standaard of hoog risico kenmerken is een allogene
SCT de voorkeurstherapie [13]. Bij een onacceptabel hoog behandelingsgerelateerd
risico van een allogene SCT is een RIST een alternatief, bijvoorbeeld voor patiënten van
50 tot 75 jaar. Een studie van Blaise et al. [14] laat voor chemotherapie gevolgd door
allogene RIST zelfs bij patiënten met ongunstige risicofactoren een relatief lage
mortaliteit en lage recidiefkans zien. Chronische GVHD werd geassocieerd met een
recidief kans van 0%, een ziektevrije overleving van 95% en een totale overleving van
95%.
Voor patiënten met gunstige risicofactoren is een SCT niet aan te bevelen, omdat een
SCT alsnog in tweede remissie gedaan kan worden. Daar het relatieve risico beperkt is,
wordt op die manier overbehandeling voorkomen.
De rol van autologe SCT als consolidatiebehandeling bij AML is onderwerp van
meerdere studies geweest [10, 12]. Het kan als alternatief dienen bij de afwezigheid van
een HLA-identieke donor. In vergelijking tot intensieve chemotherapie, biedt een
autologe SCT geen verbetering van de totale overleving, maar wel een verbetering van
de ziektevrije overleving.
19
In een studie van Kassim et al. [9] is gebleken dat SCTs met een gemiddeld
gereduceerde behandelintensiteit na 1 jaar een ziektevrije overleving van 30-70%
bereiken. SCTs met minimaal gereduceerde behandelintensiteit lijken samen te hangen
met een wat hogere recidiefkans, maar gaan duidelijk gepaard met minder
behandelingssterfte.
Ondanks bemoedigende resultaten, ondermeer in een studie van Gorin et al. (50% CR
na RIST bij een jonger cohort patiënten met AML), beschrijven Satwani et al. [15] dat het
nog te vroeg is om conclusies te trekken over de plaats die RIST in de behandeling van
AML zou moeten innemen.
Conclusie
Niveau 3A2
Wanneer er sprake is van een ongunstig risicoprofiel is een
allogene SCT te prefereren boven chemotherapie.
Conclusie
Niveau 1A1
Bij AML kan een autologe SCT als alternatief dienen wanneer een
HLA-identieke donor ontbreekt.
Lopende studies ~ SCTs
In het HOVON-42 protocol wordt aan patiënten tot 60 jaar bij remissie-inductie een
randomisatie uitgevoerd voor de dosering Ara-C (cytarabine). Na het bereiken van een
CR geschiedt op geleide van risicostratificering, consolidatie met allogene SCT
(patiënten tot 55 jaar), autologe SCT of derde chemotherapie kuur.
Het HOVON-53 protocol schrijft aan patiënten tot 76 jaar bij AML, Refractory Anemia
with Excess Blasts (RAEB) en RAEB in transition (RAEB-t)(International Prognostic
Scoring System (IPSS) » 1.5) met een HLA-identieke donor een allogene SCT voor die
wordt uitgevoerd na conditionering voor een gereduceerd risico.
De gerandomiseerde AML 15 studie van de Medical Research Council (Verenigd
Koninkrijk) onderzoekt de effectiviteit en veiligheid van chemotherapie, in verschillende
combinaties, verschillend aantal kuren en verschillende doseringen voor patiënten tot 60
jaar. Daarnaast wordt de waarde van allogene SCT voor standaard en laag risico
patiënten bestudeerd met behulp van genetische randomisatie.
De gerandomiseerde AML 16 studie van de Medical Research Council onderzoekt de
effectiviteit en veiligheid van chemotherapie, in verschillende combinaties en
verschillend aantal kuren voor patiënten ouder dan 60 jaar. Daarnaast wordt de waarde
van allogene RIST als consolidatietherapie voor patiënten met een verwante donor
bestudeerd.
Lopende studies ~ niet-SCTs
In het HOVON-43 protocol worden patiënten vanaf 60 jaar bij remissie-inductie
gerandomiseerd voor daunorubicine. Na zowel CR als consolidatie wordt vervolgens
een tweede randomisatie uitgevoerd voor al dan niet onderhoudstherapie met anti-CD33
(gemtuzumab ozagamicine).
20
In het HOVON-52 protocol wordt aan patiënten die AML-M3 hebben, een inductie
chemotherapie gegeven met atra en idarubicine waarna consolidatie volgens
risicostratificering volgt.
Het HOVON-66 protocol is in voorbereiding en bestaat uit twee kuren hoge dosering
Ara-C met anti-CD33 bij jonge patiënten met refractair primair resistent AML.
HOVON-67 is een gerandomiseerde fase II studie naar dosis-gereduceerde
chemotherapie met of zonder imatinib bij oudere patiënten van tenminste 60 met
onbehandelde AML en RAEB en REAB-t. Binnen de doelgroep vallen patiënten die geen
intensieve chemotherapie kunnen verdragen. De studie beoogt de waarde van
toevoeging van imatinib aan een gemitigeerde vorm van chemotherapie te onderzoeken.
In HOVON-72 wordt gekeken naar bortezomib bij jongere AML patiënten met een
recidief.
1.5 Myelo Dysplastisch Syndroom (MDS)
MDS komt naar diverse schattingen voor bij ongeveer 1 op de 12.500 tot 25.000
mensen. De ziekte komt meer voor in Azië, India, Rusland, Mexico, Zuid- Amerika en
Afrika dan in Noord-Amerika en Europa. In tabel 1.5 is af te lezen dat de incidentie van
MDS hoog is in de leeftijd van 60 jaar en ouder. Het aantal patiënten jonger dan 60 jaar
is stijgende. Ook als gevolg van een verbeterde diagnosestelling neemt het aantal
geconstateerde gevallen van MDS toe [16].
Tabel 1.5: Incidentie MDS in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute aantallen):
MDS
(Nederland)
<15 jr
15-60 jr
>60 jr
totaal
Incidentie
2003
2002
2001
5 (1%)
4 (1%)
4 (2%)
77 (18%) 346 (82%)
69 (18%) 315 (82%)
55 (19%) 239 (81%)
428
388
298
Bron: IKCNet
Standaard therapie
De behandeling bij MDS is voornamelijk gericht op symptoombestrijding, omdat de
ziekte bij de meeste patiënten niet te genezen is. Bij jongere patiënten kan de
toepassing van hoge dosis chemotherapie, eventueel gevolgd door SCT, leiden tot een
lange ziektevrije periode en soms tot volledig herstel [16].
21
Stamceltransplantatie
De enige therapie die de ziekte met kans van slagen kan bestrijden, is intensieve
chemotherapie in combinatie met SCT. Deze behandeling wordt alleen toegepast bij
MDS patiënten met een hoog risico en is ook afhankelijk van de leeftijd. Jongere
patiënten hebben bij een allogene SCT redelijk goede vooruitzichten om over een lange
periode ziektevrij te zijn.
Hoewel verbeteringen in ondersteunende zorg en de ontwikkeling van RIST
mogelijkheden geven om allogene SCTs toe te passen bij patiënten in het zesde,
zevende en in mindere mate achtste levensdecennium, is de plaats van RIST nog
onduidelijk in de behandeling van MDS [17]. Belangrijke obstakels zijn echter de
beschikbaarheid van donors, GVHD, een langzamer immuunherstel en de hoge
prevalentie van refractaire en recidiverende ziekte [18].
In een retrospectieve studie van de ‘University of Barcelona’ (Spanje) [17] werden de
uitkomsten van MDS patiënten die een RIST met een HLA-identieke verwante donor
kregen vergeleken met MDS patiënten die standaard myeloablatieve SCT met een HLAidentieke verwante donor kregen. RIST bleek nog als experimenteel te moeten worden
gezien.
Conclusie
Niveau 1A1
Een allogene SCT is de enige kans op genezing en wordt
toegepast bij jongere MDS patiënten met een hoog risico.
Lopende studies ~ SCTs
De gerandomiseerde AML 16 studie van de Medical Research Council onderzoekt de
effectiviteit en veiligheid van chemotherapie, in verschillende combinaties en
verschillend aantal kuren voor patiënten ouder dan 60 jaar. Daarnaast wordt de waarde
van allogene RIST als consolidatietherapie voor patiënten met een verwante donor
bestudeerd.
Lopende studies ~ niet-SCTs
HOVON-60 is een gerandomiseerde fase III studie waarin een combinatie van ATG
(antithymocyte globuline) en CSA (cyclosporine) wordt vergeleken met een palliatieve
behandeling alleen bij patiënten met hoog risico MDS.
1.6 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL)
In de westerse wereld betreft 40% van de leukemie patiënten ouder dan 60 jaar een CLL
patiënt. In Europa kent B-chronische CLL een incidentie van 3/100.000, met een
incidentie van maar liefst 50/100.000 voor patiënten ouder dan 70 jaar [19]. CLL treft
meer mannen dan vrouwen (verhouding 2:1). In tabel 1.6 is af te lezen dat de incidentie
van CLL in Nederland het hoogst is bij volwassenen ouder dan 60 jaar. De mediane
overleving varieert van 2 jaar tot meer dan 10 jaar afhankelijk van het oorspronkelijke
stadium van de ziekte.
22
Tabel 1.6: Incidentie CLL in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute aantallen):
CLL
>75 jr
(Nederland)
<15 jr
15-60 jr
60-75 jr
totaal
Incidentie
200
3
200
2
200
1
0 (0%) 144 (28%) 212 (42%) 154 (30%)
510
1 (0%) 135 (27%) 212 (42%) 150 (30%)
498
2 (0%) 128 (25%) 225 (43%) 164 (32%)
519
Bron: IKCNet
Standaard therapie
Bij CLL in vroeg stadium (Binet A en B zonder symptomen, Rai 0, I en II zonder
symptomen) heeft een expectatief beleid met 3-maandelijkse controle de voorkeur [19,
20]. Bij CLL in een vergevorderd stadium (Binet A en B met symptomen, Binet C, Rai II
met symptomen, Rai III-IV) wordt aan patiënten vaak chloorambucil of een purineanalogon (fludarabine of cladribine) gegeven [19].
Stamceltransplantatie
Behandeling met een vorm van SCT wordt bijna uitsluitend toegepast bij patiënten die al
ruim voorbehandeld zijn. Indien een recidief binnen zes maanden optreedt of de initiële
behandeling niet is aangeslagen, zijn allogene SCT, autologe SCT of als dat niet kan
een behandeling met Zevalin mogelijk.
Een autologe SCT kan overwogen worden als palliatieve therapie voor patiënten die een
volledige of partiële remissie hebben bereikt en die bestand zijn tegen een intensieve
chemotherapie. Autologe SCTs leiden tot een hoog CR-percentage, maar niet tot
genezing.
Uit een studie van Dreger et al. [21] is gebleken dat de behandelingsgerelateerde
mortaliteit met een RIST gunstiger is dan met de conventionele allogene SCT. De
recidiefkans na een geslaagde allogene SCT is minder dan 25% en wordt mogelijk
verklaard door een GVL effect. Allogene SCTs zijn geïndiceerd bij jongere patiënten met
HLA-identieke donor (verwant of onverwant) als behandeling in tweede of derde lijn.
Conclusie
Niveau 3B
Behandeling van CLL met een vorm van SCT wordt bijna uitsluitend
toegepast als behandeling in de tweede of derde lijn.
Lopende studies ~ niet-SCTs
HOVON-68 is een gerandomiseerde fase III studie voor onbehandelde patiënten met
een biologisch hoog CLL risico. Aan patiënten tussen de 18 en 75 jaar wordt een FC
(fludarabine en cyclofosfamide) therapie toegediend al dan niet in combinatie met een
lage dosis alemtuzumab.
23
1.7 Chronische Myeloïde Leukemie (CML)
CML is een chronische myeloproliferatieve aandoening (CMPM) die begint met de
indolente chronische fase, gevolgd door de acceleratie fase en uiteindelijk de
blastencrisis [22]. CML is een aandoening die veel voorkomt in de middelbare leeftijd
(35-50 jaar). In tabel 1.7 is af te lezen dat de incidentie van chronische
myeloproliferatieve aandoeningen, waaronder CML, in Nederland het hoogst is bij
volwassenen ouder dan 60 jaar.
Tabel 1.7: Incidentie CMPD in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute aantallen):
CMPD
(Nederland)
<15 jr
15-60 jr
>60 jr
totaal
Incidentie
2003
2002
2001
5 (1%) 136 (38%) 217 (61%)
2 (0%) 144 (38%) 238 (62%)
5 (2%) 97 (31%) 206 (67%)
358
384
308
Bron: IKCNet
Standaard therapie
Meer dan twintig jaar was een allogene SCT de enige curatieve behandeling voor CML.
De introductie van imatinib boekte opmerkelijke resultaten waaronder volledige
cytogenetische responses in meer dan 90% en aanzienlijke moleculaire responses in
het merendeel van de patiënten. In een studie van Hess et al. [22] bereikte 70% van de
patiënten een volledige moleculaire response na een allogene SCT gevolgd door een
therapie met imatinib en een infusie van donor lymfocyten.
Stamceltransplantatie
Bij onvoldoende hematologische, cytogenetische of moleculaire response van patiënten
in de chronische fase tot 65 jaar dient een allogene SCT met stamcellen van een HLAidentieke donor te worden overwogen. Patiënten die in de chronische fase een allogene
RIST ontvangen, hebben een ziektevrije overleving van 85% na 5 jaar
(betrouwbaarheidsinterval (BI) 95%; 70-100%) en totale overleving van 83% na 2 jaar
(BI 95%; 70-97%) [15, 23].
Voor patiënten in de acceleratie fase moet een allogene SCT overwogen worden na
voorbehandeling met imatinib [24].
Bij patiënten in de blastencrisis moet worden gestart met imatinib en intussen gezocht
worden naar een HLA-identieke donor voor allogene SCT. Patiënten in de blastencrisis
hebben zowel na een allogene RIST als na de conventionele myeloablatieve allogene
SCT een minder gunstige prognose. Waarschijnlijk hebben CML patiënten profijt van
cytoreductie voordat zij een allogene RIST ondergaan [15].
24
CML is één van de aandoeningen waarbij RIST het meest effectief is, omdat het GVL
effect zeer uitgesproken is. Vanwege de omvang van de tumor bij CML is cytoreductie
daarbij wel een voorwaarde. De beste resultaten in CML worden bereikt door SCTs met
gereduceerde intensiteit (bijvoorbeeld Flu/Bu in combinatie met ATG) [9].
Conclusie
Niveau 2B
In de behandeling van CML worden allogene SCTs bijna uitsluitend
toegepast wanneer de initiële behandeling met imatinib niet is
aangeslagen.
Lopende studies ~ SCTs
Wat betreft CML beoogt de EBMT in samenwerking de Medical Research Council, de
effectiviteit en veiligheid van interferon in combinatie met allogene SCT te vergelijken
met die van interferon alleen in een prospectieve gerandomiseerde studie.
Lopende studies ~ niet-SCTs
In het HOVON-51 protocol wordt voor patiënten in chronische fase ouder dan 65 jaar die
onvoldoende response vertonen (dat wil zeggen: geen moleculaire remissie bereiken
met de conventionele imatinib behandeling) een combinatie van imatinib en Ara-C
gebruikt voor inductie chemotherapie, na een inlooptijd met imatinib van 4 weken.
Daarna volgt onderhoudstherapie met imatinib.
Aan onbehandelde patiënten met CML wordt in het gerandomiseerde HOVON-78
protocol gestart met imatinib al dan niet in combinatie met Ara-C. Daarna krijgen alle
patiënten imatinib monotherapie als onderhoudsbehandeling.
1.8 Hodgkin Lymfoom (HL)
De incidentie van HL in de Europese Unie is 2,2/100.000 en de mortaliteit 0,7/100.000
per jaar. In Nederland ligt de incidentie rond de 3/100.000. Bij mannen is de incidentie
wat hoger dan bij vrouwen. Bij HL openbaart zich vooral in de leeftijd van 20 tot 30 jaar
en ouder dan 60 jaar. In tabel 1.8 is af te lezen dat de incidentie van HL in Nederland het
hoogst is in de leeftijd van 15 tot 60 jaar.
Tabel 1.8: Incidentie HL in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute aantallen):
HL (Nederland)
<15 jr
15-60 jr
>60 jr
totaal
Incidentie
2003
2002
2001
21 (5%) 297 (74%)
18 (5%) 266 (74%)
14 (4%) 287 (79%)
Bron: IKCNet
25
84 (21%)
76 (21%)
62 (17%)
402
360
363
Standaard therapie
Er moet onderscheid gemaakt worden tussen predominante lymfocyten HL en de
klassieke HL. Voor de predominante lymfocyten variant is lokale bestraling voldoende.
Voor de initiële therapie van de klassieke HL bestaat de standaard therapie uit kuren
ABVD (ardiamycine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine) in combinatie met lokale
radiotherapie, waarmee een ziektevrije overleving van meer dan 90% bereikt wordt.
Aan patiënten die initieel chemotherapie ondergingen wordt bij onvoldoende response in
de tweede lijn een DHAP-VIM-DHAP, BEAM (dihydroxyacetone fosfate / etoposide,
ifosfamide, mitoxantrone en prednison / dihydroxyacetone fosfate / carmustine,
etoposide, cytosinarabinoside en melfalan)en autologe SCT gegeven. Als een autologe
SCT niet mogelijk is, wordt een allogene SCT overwogen.
Stamceltransplantatie
Uit een studie van Federico et al. [25] is gebleken dat voor HL patiënten in een
vergevorderd stadium de conventionele chemotherapie als initiële therapie te prefereren
is boven een combinatie van intensieve chemotherapie en autologe SCT.
Lieskovsky et al. [26] toonden de effectiviteit van autologe SCT en intensieve
chemotherapie aan bij kinderen. In een studie van HL kinderen in de leeftijd van 7 tot 20
jaar (mediane leeftijd: 18 jaar) waren de 5-jaars overleving, ziektevrije overleving en de
progressievrije overleving van recidiverende en refractaire HL kinderen respectievelijk
68%, 53% en 63%. Stoneham et al. [27] zijn echter van mening dat autologe SCT en
intensieve chemotherapie slechts te verkiezen zijn voor refractaire kinderen. Voor
recidiverende kinderen raden zij een ‘salvage’ therapie zonder autologe SCT en
intensieve chemotherapie aan.
Josh et al. [28] adviseren ‘salvage’ therapie in combinatie met een RIST voor patiënten
met ongunstige risicofactoren. In de studie van Anderlini waren de 18-maands
overleving, progressievrije overleving en de transplantatie gerelateerde mortaliteit van
recidiverende en refractaire HL patiënten die een allogene RIST ontvingen
respectievelijk 61%, 32% en 22% [29]. Uit een vergelijkbare studie van Peggs waren de
4-jaars overleving, progressievrije overleving en de niet-recidief gerelateerde mortaliteit
respectievelijk 56%, 39% en 16% [30].
Voor 40-50% van de HL patiënten die vaker te maken hebben gehad met een recidief en
25-40% van de refractaire patiënten kan myeloablatieve chemotherapie gevolgd door
autologe SCT tot duurzame responses leiden [30]. Bij patiënten die geen autologe
stamcellen hebben kan als alternatief een allogene SCT worden overwogen.
Conclusie
Niveau 1A2
Behandeling van HL met een autologe SCT of allogene RIST wordt
uitsluitend toegepast bij recidiverende en refractaire patiënten.
26
Lopende studies ~ niet-SCTs
In de afgelopen jaren is de German Hodgkin Study Group (GHSG) meerdere studies
gestart naar HL in alle stadia van ziekte. In het HL-13 protocol voor HL patiënten in het
beperkte stadium, worden patiënten gerandomiseerd voor een standaard behandeling
van 2 kuren ABVD, ABV (ardiamycine, bleomycine en vinblastine), AVD (ardiamycine,
vinblastine en dacarbazine) of AV (ardiamycine en vinblastine) gevolgd door lokale
radiotherapie.
In het HL-14 protocol voor HL patiënten in het tussenstadium, worden patiënten
gerandomiseerd voor een standaard behandeling van 4 kuren ABVD of 2 kuren ABVD
en 2 kuren BEACOPP (bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclofosfamide, vincristine,
procarbazine en prednison), gevolgd door lokale radiotherapie.
In het HL-15 protocol voor HL patiënten in het vergevorderde stadium, worden patiënten
gerandomiseerd voor een standaard behandeling van 6 reguliere kuren BEACOPP, 8
reguliere kuren BEACOPP of 8 verkorte kuren BEACOPP van 14 dagen. In de evaluatie
worden ook de resultaten van Positron Emissie Tomografie (PET) scans meegenomen.
Alleen bij PET-positieve restafwijkingen wordt chemotherapie gevolgd door lokale
radiotherapie. Daarnaast wordt onderzocht wat de invloed is van erytropoetine op de
kwaliteit van leven en de hematologische toxiciteit tijdens chemotherapie in een
dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie.
1.9 Non-Hodgkin Lymfoom (NHL)
Het aantal nieuwe NHL gevallen in Europa is ongeveer 50.000 per jaar [31]. In
Nederland ligt de incidentie van NHL rond de 6/100.000. Bij mannen is de incidentie wat
hoger dan bij vrouwen. De frequentie van NHL neemt toe met de leeftijd, ongeveer 40%
van de patiënten met NHL is boven de 60 jaar. In tabel 1.9 is af te lezen dat de
incidentie van NHL in Nederland het laagst is bij patiënten in de leeftijd tot 15 jaar.
Er wordt onderscheid gemaakt naar indolente en agressieve NHL. Eén van de typen
indolente NHL is het folliculair lymfoom (NHL-FL), waaraan 20-30% van de NHL
patiënten in de westerse wereld lijdt.
Het meest voorkomende type agressieve NHL is het diffuus grootcellig B cel lymfoom
(NHL-DGBC), dat voorkomt bij 30-58% van de NHL patiënten. De incidentie van NHLDGBC in de Europese Unie is 3-4/100.000 per jaar. Ook de incidentie van NHL-DGBC
neemt toe met de leeftijd van 0,3/100.000 per jaar in het vierde levensdecennium tot
26,6/100.000 in het negende.
27
Tabel 1.9: Incidentie NHL in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute aantallen):
NHL (Nederland)
<15 jr
15-60 jr
>60 jr totaal
Incidentie
2003
2002
2001
29 (1%) 1120 (46%) 1293 (53%)
21 (1%) 1128 (46%) 1292 (53%)
22 (1%) 1023 (45%) 1211 (54%)
2442
2441
2256
Bron:
IKCNet
Standaard therapie
Indolente NHL
Voor de weinig frequent voorkomende stadia I en II wordt lokale radiotherapie
aangeraden. Hiermee is 70% van de patiënten in stadium I en 50% van de patiënten in
stadium II te genezen [5]. Indien er progressie optreedt, wordt een behandeling ingezet
die gelijk is aan die voor patiënten met een intermediaire tot hoge maligniteitsgraad.
Agressieve NHL
Voor de behandeling van NHL-DGBC wordt conventioneel een CHOP (cyclofosfamide,
adriamycin, vinchrintine en prednison) behandeling in combinatie met rituximab gegeven
[32].
Stamceltransplantatie
Indolente NHL
SCTs worden alleen uitgevoerd bij een recidief NHL-FL. Een autologe SCT geeft bij
geselecteerde en voorbehandelde patiënten een langdurige response, met soms als
resultaat het bereiken van een plateau fase in ziektevrije en totale overleving. Een
allogene SCT leidt bij recidiverende patiënten tot langdurige ziektevrije overleving en
curatie in een groot aantal patiënten. Bij jongere patiënten die binnen één jaar na
eerstelijnstherapie een recidief ontwikkelen of progressie vertonen en bij patiënten in
een latere fase van de ziekte moet een allogene SCT gericht op curatie overwogen
worden. Hierbij komen zowel verwante als onverwante donoren in aanmerking [33].
Een allogene SCT biedt weliswaar een curatieve mogelijkheid, maar de verbetering in
totale overleving wordt overschaduwd door een hoog transplantatie gerelateerde
mortaliteit. Daarom pleiten Morris et al. [34] voor een RIST voor patiënten die een
recidief vertonen.
28
Agressieve NHL
Wanneer een recidief optreedt, is een conventionele ‘salvage’ chemotherapie gevolgd
door intensieve chemotherapie (DHAP-VIM-DHAP) en autologe SCT de behandeling
van voorkeur. Rituximab biedt een goede ondersteuning aan patiënten met CD20+ B-cel
lymfoom, zelfs na een mislukte SCT. Voor patiënten met ongunstige risicofactoren kan
ter ondersteuning lokale radiotherapie worden aangeboden. Wanneer een recidief
uitblijft is levenslange follow-up gewenst [35].
Intensieve chemotherapie in combinatie met een SCT voor hoog risico NHL-DGBC
patiënten bevindt zich in een experimentele fase [35].
Conclusie
Niveau 1A1
Behandeling van agressieve NHL met een vorm van SCT wordt
bijna uitsluitend toegepast bij recidiverende en refractaire patiënten.
Behandeling van indolente NHL met een vorm van SCT wordt bijna
uitsluitend toegepast bij geselecteerde en voorbehandelde
patiënten.
Lopende studies ~ SCTs
In het HOVON-40 protocol wordt aan onbehandelde hoog risico patiënten van 18 tot 65
jaar een intensieve CHOP toegediend, gevolgd door een drie dubbele dosis
chemotherapie met autologe SCT als eerstelijns therapie. Het betreft een fase II studie.
In het HOVON-44 protocol wordt aan recidiverende of progressieve B-cel NHL patiënten
met intermediaire of hoge maligniteitsgraad van 18 tot 65 jaar, een behandeling van
achtereenvolgend DHAP-VIM-DHAP, BEAM en autologe SCT (met anti-CD20)
voorgeschreven. Het betreft een gerandomiseerde fase III studie. De studie is net
gesloten en levert positieve resultaten.
In het HOVON-45 protocol wordt aan patiënten met intermediaire of hoge
maligniteitsgraad en mantelcellymfoom (stadium II, III, IV) inductie chemotherapie
gegeven met CHOP in combinatie met anti-CD20. Daarna volgen achtereenvolgend een
kuur met hoge dosis Ara-C, BEAM en autologe SCT.
In het gerandomiseerde fase III studie HOVON-63 protocol worden patiënten met
intermediaire of hoge maligniteitsgraad van 18 tot 65 jaar met een hoge risico diffuus Bcel lymfoom (stadium II-IV) gerandomiseerd voor rituximab met intensieve CHOP of
rituximab met hoge dosis chemotherapie in combinatie met een autologe SCT.
HOVON-80 betreft een geplande fase II studie naar de haalbaarheid en effectiviteit van
een R-DHAP + intensieve MTX (methotrexate) behandeling in combinatie met een
autologe SCT bij patiënten met een terugkerend agressief B-cel lymfoom en Central
Nerve System (CNS) lokalisatie.
29
Lopende studies ~ niet-SCTs
De HOVON-62 is in voorbereiding betreft een studie bij jongere patiënten (tot 65 jaar)
met een laag risico agressief B-cel NHL. Er wordt gekeken naar de aanvullende waarde
van een onderhoudsbehandeling met rituximab gedurende 2 jaar op ziektevrije
overleving na ‘optimale’ inductiebehandeling met CHOP-achtige chemotherapie plus
rituximab.
HOVON-69 is een fase II studie waarin alemtuzumab met 2 wekelijkse CHOP
chemotherapie wordt gegeven aan patiënten van 18 tot 65 jaar met volwassen T-cel
NHL (stadium II-IV).
In het fase III studie HOVON-73 protocol worden aan onbehandelde patiënten ouder dan
18 jaar met indolente NHL (stadia III en IV) bij noodzaak tot behandelen chemotherapie
met rituximab gegeven waarna gerandomiseerd wordt tussen observatie en een antiCD20 onderhoudsbehandeling gedurende twee jaar.
De HOVON-77 betreft een fase II studie in voorbereiding bij oudere patiënten (ouder dan
60 jaar) met een diffuus CD20+ B-cel lymfoom en een levensverwachting van tenminste
3 jaar. Er wordt gekeken naar de effectiviteit en veiligheid van een enkele dosis Zevalin
op een partiële remissie na initiële R-CHOP therapie.
1.10
Multipel Myeloom (MM)
MM is een plasmaceltumor. In tabel 1.10 is af te lezen dat de incidentie van
plasmaceltumoren in Nederland het hoogst is bij in de leeftijd ouder dan 60 jaar. De
incidentie van MM in de Europese Unie is 6,0/100.000 en de mortaliteit 4,1/100.000 per
jaar. In Nederland ligt de incidentie rond de 4-5/100.000. Dit betekent een totaal van ca.
2.000 patiënten en ongeveer 800 nieuwe patiënten per jaar. De mediane leeftijd waarop
de diagnose wordt gesteld is 65 jaar [36].
Tabel 1.10: Incidentie plasmaceltumoren in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute
aantallen):
Plasmaceltumoren
(Nederland)
<15 jr
15-60 jr
>60 jr
totaal
Incidentie
200
3
200
2
200
1
0 (0%) 296 (36%) 524 (64%)
820
1 (0%) 263 (33%) 538 (67%)
802
1 (0%) 275 (35%) 505 (64%)
781
Bron: IKCNet
Standaard therapie
Omdat patiënten in stadium I jarenlang stabiel kunnen blijven zonder therapie, kan onder
zorgvuldige controle een expectatief beleid worden gevoerd. Patiënten in stadia II en III
komen wel voor onmiddellijke behandeling in aanmerking.
30
Voor patiënten tot 65 jaar bestaat de initiële behandeling uit een inductie chemotherapie
(vincristine, doxorubicine en dexamethason), stamcelverzameling met leukaferese uit
perifeer bloed, intensieve therapie met melfalan en autologe SCT uit perifeer bloed. Met
deze behandeling bereikt 50% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten een CR.
Stamceltransplantatie
Uit de HOVON-24 fase III studie is gebleken dat het gebruik van een myeloablatieve
allogene SCT als onderdeel van de initiële therapie geen meerwaarde heeft voor
onbehandelde patiënten tot 65 jaar of voor patiënten die een maximaal aantal van 2
kuren melfalan, prednison of VMCP (vincristine, melfalan, cyclofosfamide en prednison)
hebben gekregen.
Drie jaar na randomisatie was geen verbetering te zien in de totale en ziektevrije
overleving wanneer een myeloablatieve allogene SCT werd toegepast. Wel werd een
hogere totale remissie bereikt en een langere tijd tot progressie [37].
Vijf jaar na randomisatie werden significante verbeteringen gezien ten gunste van de
myeloablatieve behandeling wat betreft ziektevrije overleving (22% versus 8%) en tijd tot
progressie (mediaan: 32 versus 25 maanden) [38].
Momenteel wordt de effectiviteit van allogene SCT na niet myeloablatieve behandeling
in de eerste lijn onderzocht.
Een tweede autologe SCT is een optie voor patiënten met aanzienlijke residuele
tumorhoeveelheid na een eerste autologe SCT. Patiënten met een HLA-identieke donor
komen in aanmerking voor niet-myeloablatieve allogene SCT of allogene RIST na
voorafgaande autologe SCT [15].
Jongere patiënten die goed op de tweedelijnsbehandeling reageren, kunnen in
aanmerking komen voor een hernieuwde intensieve behandeling met SCT, tenzij de
eerste remissie van de eerste SCT van korte duur is geweest.
Conclusie
Niveau 3A2
Voor MM patiënten tot 65 jaar bestaat de initiële behandeling uit
een inductie chemotherapie, stamcelverzameling met leukaferese
uit perifeer bloed, intensieve therapie met melfalan en autologe
SCT.
Lopende studies ~ SCTs
Aan patiënten van 18 tot 65 jaar wordt in de HOVON-54 studie na transplantatie van
autologe stamcellen uit perifeer bloed een niet myeloablatieve verwante allogene SCT
gevolgd door een hoge dosis therapie als onderdeel van de eerstelijnstherapie gegeven
om de het graft-versus-myeloom effect te induceren en de effectiviteit en toxiciteit te
bestuderen.
31
Lopende studies ~ niet-SCTs
HOVON-49 is een fase III gerandomiseerde studie bij patiënten ouder dan 65 jaar met
een MM in stadium Ib, II of III. In de studie wordt de effectiviteit, veiligheid en toxiciteit
van thalidomide gecombineerd met melfalan en prednison bestudeerd.
De gerandomiseerde fase III studie HOVON-50 bekijkt het effect van thalidomide
gecombineerd met adriamycin, dexamethasone en hoge dosis melfalan bij patiënten van
18 tot 65 jaar met MM in stadium II of III.
In het HOVON-65 protocol wordt aan patiënten tot 65 jaar bortezomib in combinatie met
intensieve therapie gegeven.
1.11
Solide tumoren (ST)
De groep ST bestaat uit een verscheidenheid aan aandoeningen waarvan in Europa
voor neuroblastoom, Germinal tumoren, Ewing sarcoom, mammacarcinoom en weke
delen sarcoom de meeste SCTs werden verricht in 2002 [39].
1.11.1 Neuroblastoom
Neuroblastoom is na de hersentumoren de meest voorkomende vaste tumor van de
kinderleeftijd. Ongeveer 1/100.000 kinderen wordt er jaarlijks door getroffen, oftewel 810% van alle kinderen met kanker. Dit betekent dat er in Nederland ongeveer 25 nieuwe
patiënten per jaar zijn. Een neuroblastoom ontstaat meestal onder de leeftijd van 5 jaar
en is zeldzaam boven de 10 jaar. Gemiddeld zijn de patiënten ongeveer 2 jaar bij
diagnose. In tabel 1.11 is de incidentie van neuroblastoom bij kinderen in Nederland af
te lezen.
Tabel 1.11: Incidentie neuroblastoom in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute
aantallen):
Nederland 2003
0 jr
1-4 jr
5-9 jr
10-14 jr
totaal
Incidentie
Neuroblastoom
8 (32%) 13 (52%)
2 (8%)
2 (8%)
25
Bron: IKCNet
Standaard therapie
Voor kinderen met neuroblastoom is myeloablatieve chemotherapie met autologe SCT
de standaard behandeling.
32
Stamceltransplantatie
Wat betreft neuroblastoom werden in 2003 in Europa 312 SCTs gedaan, waarvan 2%
(n=5) allogeen en 98% (n=307) autoloog [39]. Voor 8% (n=24) van de SCTs werden de
stamcellen verkregen uit beenmerg, terwijl 92% (n=288) verkregen werd uit perifeer
bloed al dan niet in combinatie met beenmerg.
In de afgelopen jaren is het aantal SCTs voor neuroblastoom aanzienlijk toegenomen. In
2002 werden 2,6 keer meer SCTs gedaan dan in 1991. Wat betreft autologe SCT is er
een continue stabiele toename waarneembaar. Het aantal allogene SCTs is over de
jaren laag gebleven.
Voor kinderen met een hoog risico neuroblastoom heeft myeloablatieve chemotherapie
met autologe SCT de voorkeur boven een onderhoudsbehandeling met chemotherapie,
ondanks het verhoogde risico op behandelingsgerelateerde mortaliteit. Kinderen die
myeloablatieve chemotherapie met autologe SCT ondergaan hebben een hogere 3-jaars
ziektevrije overleving (47% versus 31%) [40, 41]. Uit een studie van Schmidt et al. [41] is
echter gebleken dat de 3-jaars totale overleving niet verbeterde.
Myeloablatieve chemotherapie met autologe SCT is te prefereren boven ‘geen verdere
behandeling’. De studie van Pritchard et al. [42] laat voor kinderen die de myeloablatieve
chemotherapie met autologe SCT ondergingen een hogere 5-jaars ziektevrije- en totale
overleving zien. Daarnaast is gebleken dat kinderen tussen 12 en 18 maanden met
intensieve chemotherapie (al dan niet met autologe SCT) een significant betere
overleving hebben dan kinderen tussen de 18 en 24 maanden.
Conclusie
Niveau 1A2
Myeloablatieve chemotherapie in combinatie met een autologe SCT
is de voorkeurstherapie voor neuroblastoom.
1.11.2 Mammacarcinoom
Mammacarcinoom is de meest voorkomende kwaadaardige aandoening bij vrouwen in
West-Europa en de Verenigde Staten. De prevalentie van mammacarcinoom in
Nederland is 75/100.000 en de mortaliteit 36/100.000 per jaar. De absolute sterfte in
Nederland bedraagt ongeveer 2.700 per jaar, dat is bijna 5% van de totale sterfte bij
vrouwen. Mammacarcinoom voor het 30ste levensjaar is vrij zeldzaam, daarna wordt een
geleidelijke stijging gezien. De incidentie in hogere leeftijdsgroepen bedraagt meer dan
250/100.000 per jaar.
Tabel 1.12: Incidentie mammacarcinoom in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute
aantallen):
Mammacarcinoom
(Nederland)
<30 jr
30-60 jr
>60 jr
totaal
Incidentie 2003
50
5962
Bron: IKCNet
33
5746
11758
Standaard therapie
Welke behandeling voor borstkanker wordt gegeven hangt onder andere af van het type
en het stadium van de borstkanker en de leeftijd van de patiënt. Er zijn verschillende
chirurgische ingrepen zoals een borstsparende operatie, een borstamputatie en een
borstplastiek. Radio- en chemotherapie worden vaak gebruikt na chirurgie bij vrouwen
die een verhoogd risico hebben op terugkeer van de ziekte.
Stamceltransplantatie
Wat betreft mammacarcinoom werden in 2003 in Europa 224 SCTs gedaan, waarvan
7% (n=15) allogeen en 93% (n=209) autoloog [39]. Voor alle SCTs (n=224) werden de
stamcellen verkregen uit perifeer bloed al dan niet in combinatie met beenmerg.
In de afgelopen jaren is het aantal SCTs voor mammacarcinoom na een oorspronkelijke
toename afgenomen. In 2002 werden 3,5 keer meer SCTs gedaan dan in 1991. Hierbij
dient opgemerkt te worden dat het aantal in 1997 28,0 keer meer was dan in 1991. Wat
betreft autologe SCT is er sinds 1997 een sterke afname waarneembaar. In de meest
recente jaren is het aantal allogene SCTs opnieuw licht toegenomen.
Er is onvoldoende bewijs dat intensieve chemotherapie met autologe SCT de voorkeur
heeft boven chemotherapie alleen voor patiënten in een vroeg stadium en waarbij
tenminste tien okselklieren betrokken zijn [43-47]. Intensieve chemotherapie met
autologe SCT verkleinde weliswaar de kans op een recidief, maar de uitkomsten in
termen van ziektevrije overleving en totale overleving verbeterden niet [44-46]. Ook is
chemotherapie met autologe SCT niet te prefereren bij vrouwen met een gemetasteerd
mammacarcinoom [48].
Een subgroep analyse van Rodenhuis et al. [49] toonde wel aan dat chemotherapie in
combinatie met een infusie van voorlopercellen de voorkeurstherapie moet zijn voor
HER2/neu-negatieve tumoren.
Conclusie
Niveau 1A2
Er is onvoldoende bewijs dat intensieve chemotherapie met
autologe SCT de voorkeur heeft boven chemotherapie alleen.
1.11.3 Ewing sarcoom
Ewing sarcoom is na osteosarcoom de tweede meest voorkomende kwaadaardige
bottumor bij kinderen en jong volwassenen. Ewing sarcoom komt bij 1,5 per 1 miljoen
kinderen onder de 18 jaar voor per jaar. Dit betekent dat er jaarlijks 3-5 nieuwe kinderen
met Ewing sarcoom ontdekt worden in Nederland. Het komt met name voor tussen de 5
en 15 jaar. Ewing sarcoom wordt meer bij jongens dan bij meisjes gevonden (ratio 1,5:1)
en meer bij het blanke ras. In tabel 1.13 is de incidentie van Ewing sarcoom in
Nederland af te lezen.
34
Tabel 1.13: Incidentie Ewing sarcoom in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute
aantallen):
Nederland 2003
Incidentie
Bron: IKCNet
0 jr
Ewing
sarcoom
0 (0%)
1-4 jr
1 (14%)
5-9 jr
3 (43%)
10-14 jr
totaal
3 (43%)
7
Standaard therapie
Zowel intensieve chemotherapie als myeloablatieve chemotherapie met autologe SCT
worden vaak als standaardtherapie aangeboden.
Stamceltransplantatie
Wat betreft Ewing sarcoom werden in 2003 in Europa 235 SCTs gedaan, waarvan 1%
(n=2) allogeen en 99% (n=233) autoloog [39]. Voor 2% (n=5) van de SCTs werden de
stamcellen verkregen uit beenmerg, terwijl 98% (n=230) verkregen werd uit perifeer
bloed al dan niet in combinatie met beenmerg.
In de afgelopen jaren is het aantal SCTs voor Ewing sarcoom toegenomen. In 2002
werden 5,9 keer meer SCTs gedaan dan in 1991. Wat betreft autologe SCT is er een
continue stabiele toename waarneembaar. Begin jaren ’90 was het aandeel allogene
SCTs voor Ewing sarcoom meer dan 10% van de allogene SCTs voor ST.
Conclusie
Niveau 3B
De de effectiviteit van een autologe SCT in de behandeling van
Ewing sarcoom is nog niet aangetoond.
1.11.4 Longcarcinoom
De incidentie van longcarcinoom in Nederland is 76/100.000 bij mannen en 35/100.000
bij vrouwen. De mortaliteit ten gevolge van longcarcinoom is ongeveer even hoog als de
incidentie. In 2004 overleden 80/100.000 mannen en 35/100.000 vrouwen. Daarmee is
longcarcinoom de kanker met de hoogste sterfte in Nederland. Bij personen jonger dan
30 jaar komt longcarcinoom zelden voor. Daarna stijgt de incidentie snel, met name in
de leeftijdsklasse ouder dan 60 jaar. In tabel 1.14 is de incidentie van longcarcinoom in
Nederland af te lezen. Er wordt onderscheid gemaakt naar kleincellig en niet-kleincellig
longcarcinoom.
Tabel 1.14: Incidentie longcarcinoom in Nederland naar leeftijdsgroep (absolute
aantallen):
Longcarcinoo
m (Nederland)
<30 jr
30-60 jr
>60 jr
totaal
Incidentie 2003
Mannen
16
1221
4825
6062
Vrouwen
8
1078
1782
2868
Bron: IKCNet
35
Standaard therapie
De combinatie chemotherapie (ifosfamide, carboplatin en etoposide) met radiotherapie
is de behandeling van voorkeur voor het kleincellig longcarcinoom [50].
Bij het niet-kleincellig longcarcinoom stadium I, II en beperkte III is chirurgie de
voorkeurstherapie. Stadium III patiënten met een gunstige risicoprofiel komen in
aanmerking voor gecombineerde chemotherapie. Voor patiënten in stadium III met een
ongunstig risicoprofiel of in stadium IV wordt palliatieve chemotherapie aanbevolen.
Stamceltransplantatie
Wat betreft longcarcinoom werden in 2003 in Europa 21 SCTs gedaan, waarvan 19%
(n=4) allogeen en 81% (n=17) autoloog [39]. Voor 5% (n=1) van de SCTs werden de
stamcellen verkregen uit beenmerg, terwijl 95% (n=20) verkregen werd uit perifeer bloed
al dan niet in combinatie met beenmerg.
In de afgelopen jaren is het aantal SCTs voor longcarcinoom na een oorspronkelijke
toename afgenomen. Wat betreft autologe SCT is er sinds 1999 een afname
waarneembaar. In de meest recente jaren is het aantal allogene SCTs opnieuw licht
toegenomen [39].
Conclusie
Niveau 4
1.12
SCTs zijn niet geïndiceerd in de initiële therapie van longcarcinoom.
Benigne aandoeningen (BA)
De groep BA bestaat uit een verscheidenheid aan aandoeningen waarvan in Europa
voor sikkelcelanemie, thalassemie, Severe Combined Immunodeficiency (SCID),
aangeboren aandoeningen en auto-immuunziekten de meeste SCTs werden verricht in
2003 [1].
1.12.1 Hemoglobinopathie
Sikkelcelanemie
In 2002 werden minstens 450 patiënten met sikkelcelanemie behandeld in
Nederland. Omdat sikkelcelanemie van oorsprong een verdedigingsmechanisme is
tegen malaria, komt het voornamelijk voor in Afrika. Maar ook in de rest van de wereld
komt sikkelcelanemie voor.
Een allogene myeloablatieve SCT is de enige kans op genezing en zorgt bij kinderen
voor een ziektevrije- en totale overleving van respectievelijk 82-84% en 90-94%.
36
De meeste allogene SCTs voor sikkelcelanemie zijn uitgevoerd in de VS en België [51].
De grootste restrictie voor het toepassen van een SCT is daarbij een gebrek aan een
HLA-identieke beenmergdonor. Daarnaast vormen de transplantatie gerelateerde
mortaliteit, morbiditeit en GVHD beperkingen [52]. Daarom wordt er veel onderzoek
gedaan naar alternatieve behandelingen, waaronder autologe bloed-SCT (door een
translocatie van een gereguleerd globine gen) [53, 54] en navelstrengbloed-SCT [55].
Conclusie
Niveau 3C
Een allogene myeloablatieve SCT is de enige kans op genezing bij
sikkelcelanemie.
Thalassemie
Thalassemie komt vooral voor in mediterrane landen, maar ook in Zuid-Oost Azië,
Afrika, het midden Oosten en het Caribische gebied. Er wordt onderscheid gemaakt
naar ß-thalassemie en niet-ß-thalassemie.
Een specifieke behandeling is er niet. In uiterst noodzakelijke indicaties kunnen
bloedtransfusies of orale ijzertoediening worden gegeven [57].
Wat betreft thalassemie werden in 2003 in Europa 189 SCTs gedaan, die allen allogeen
waren [1].Voor de allogene SCTs werd in 88% (n=166) van de gevallen een verwante
donor gebruikt en in 12% (n=23) van de gevallen een onverwante donor. Voor 70%
(n=132) van de SCTs werden de stamcellen verkregen uit beenmerg, terwijl 30% (n=57)
verkregen werd uit perifeer bloed al dan niet in combinatie met beenmerg.
Voor ß-thalassemie major patiënten is allogene SCT de voorkeursbehandeling indien er
een HLA-identieke familiedonor aanwezig is die de ziekte zelf niet heeft [58]. Als de SCT
succesvol is (in 50-90% van de gevallen) kan de patiënt herstellen en verder leven
zonder bloed transfusies. Een SCT is echter een ingrijpende behandeling waarbij risico
bestaat voor acute of chronische afstotingsreacties [53]. Bovendien zijn HLA-identieke
donors in veel gevallen niet beschikbaar. Onderzoek vindt plaats naar de mogelijkheid
om ook onverwante donors te benutten [51].
Conclusie
Niveau 4
Voor ß-thalassemie major patiënten met een HLA-identieke donor,
is allogene SCT de behandeling van voorkeur.
1.12.2 Auto-immuunziekten
Aplastische anemie (AA)
AA is zeldzaam, levensbedreigend en heeft een incidentie van 0,07-0,41/100.000
wereldwijd. In de Verenigde Staten en Europa is de incidentie lager dan in Azië. AA
komt in alle leeftijdsgroepen voor, maar kent pieken in de kindertijd, in de leeftijd van 20
tot 25 jaar en in de leeftijd ouder dan 60 jaar. Fanconi’s anemie en Diamond Blackfan
anemie syndroom zijn vormen van AA.
Een allogene SCT (beenmerg of perifeer bloed) is de eerste voorkeur voor kinderen en
jong volwassenen. Een allogene SCT (beenmerg of perifeer bloed) kan ook overwogen
worden voor volwassenen die niet reageren op de eerstelijnsbehandeling met immuun
suppressieve therapie.
37
Wat betreft AA werden in 2003 in Europa 367 SCTs gedaan, die allen allogeen waren
[1].Voor de allogene SCTs werd in 71% (n=261) van de gevallen een verwante donor
gebruikt en in 29% (n=106) van de gevallen een onverwante donor. Voor 64% (n=234)
van de SCTs werden de stamcellen verkregen uit beenmerg, terwijl 36% (n=133)
verkregen werd uit perifeer bloed al dan niet in combinatie met beenmerg.
De prognose na transplantatie is in de afgelopen decennia aanzienlijk verbeterd. Uit een
studie van Mao et al. [59] blijkt dat een SCT met navelstrengbloed van een niet-HLAidentieke donor een goed alternatief is wanneer een HLA-identieke donor (beenmerg of
perifeer bloed) ontbreekt. Een studie van Ooi et al. [60] bevestigt deze conclusie.
Conclusie
Niveau 3C
Een allogene SCT is de voorkeurstherapie voor kinderen en jong
volwassenen met aplastische anemie.
Multipele sclerose (MS)
In Nederland wordt het aantal mensen met MS geschat op 0,55/1.000 mannen en
1,13/1.000 vrouwen. Het aantal personen dat personen dat MS krijgt wordt geschat op
2,0/100.000 mannen en 5,0/100.000 vrouwen (absoluut ongeveer 160 mannen en 400
vrouwen). In 2001 zijn 180 personen ten gevolge van MS overleden. De prevalentie is
het hoogst tussen de 35 en 74 jaar.
De conventionele immuun suppressie is effectief, maar niet curatief.
Van de auto-immuunziekten is MS de meest gebruikelijke indicatie voor autologe SCT.
Momenteel wordt onderzoek gedaan naar nog intensievere immuun suppressie voor de
behandeling van ernstige refractaire MS met behulp van SCT. Een SCT kan het
immuunsysteem onderdrukken, waardoor T-cellen geen kans meer hebben
lichaamseigen stoffen aan te vallen. Een landelijk onderzoek, uitgevoerd tussen 1998 en
2003 door het Erasmus MC, liet bij de meeste patiënten echter geen gunstige invloed
van SCTs zien op het ziekteverloop. Op grond van de opgedane kennis zijn inmiddels
wel nieuwe trials gestart in Europa en de VS [61].
Wat betreft systemische sclerose vergelijkt de EBMT in samenwerking met European
League Against Rheumatism (EULAR), de effectiviteit en veiligheid van intensieve
immuun suppressie in combinatie met allogene SCT met die van de conventionele
immuun suppressie (cyclofosfamide) alleen in de Autologous Stem Cell Transplantation
International Scleroderma (ASTIS) Trial. Deze prospectieve gerandomiseerde fase III
studie loopt nog tot 2008, onder meer in het Leids Universitair Medisch Centrum.
Een RIST kan aantrekkelijk zijn voor refractaire patiënten, omdat daarmee de
transplantatie gerelateerde morbiditeit en mortaliteit afneemt [15].
Conclusie
Niveau 3B
De effectiviteit van SCTs in de behandeling van MS is nog niet
aangetoond.
38
Systemic lupus erythematosus (SLE)
SLE komt bij 1 op de 2.000 mensen voor, wat betekent dat er in Nederland 7.500
mensen met SLE zouden zijn. SLE is een ziekte die voornamelijk bij vrouwen voorkomt.
Ongeveer 1 op de 10 SLE patiënten is man. De ziekte komt het meest tot uiting bij
vrouwen in de leeftijdscategorie van 15 tot 60 jaar, maar komt ook voor bij jonge
kinderen en ouderen.
De behandeling van SLE is niet gericht op het wegnemen van de ziekte, maar op
vermindering van verschijnselen door middel van immuun supressie.
Traynor et al. [62] deden onderzoek naar het gebruik van hoge dosis immuunablatieve
cyclofosfamide in combinatie met autologe SCT met stamcellen uit gemobiliseerd bloed.
In deze fase I studie waren alle patiënten (n=7) ziektevrij met een mediane follow-up van
25 maanden. In een onderzoek dat 15 patiënten met ernstige SLE includeerde, liet 83%
een CR zien na een mediane follow-up van 36 maanden [63].
Uit een niet gerandomiseerde studie van Burt et al. [64] is gebleken dat intensieve
immuun suppressie in combinatie met een autologe SCT (met stamcellen uit
gemobiliseerd bloed) ook tot gunstige resultaten leidt bij ernstig refractaire SLE
patiënten. De behandelingsgerelateerde mortaliteit was 2%, de totale 5-jaars overleving
was 84% en de ziektevrije overleving na 5 jaar 50%.
Conclusie
Niveau 3C
De effectiviteit van SCTs de behandeling van SLE is nog niet
aangetoond.
Reumatoïde artritis (RA)
Op basis van huisartsenregistraties is de incidentie van RA 90/100.000 mannen per jaar
en 180/100.000 vrouwen per jaar. In absolute aantallen zijn dit 7.400 mannen en 14.900
vrouwen. In 2000 werd bij 35 mannen en 130 vrouwen (0,4/100.000 mannen en
1,6/100.000 vrouwen) RA als primaire doodsoorzaak aangegeven. Op basis van alleen
demografische ontwikkelingen is de verwachting dat het absolute aantal personen met
RA tussen 2000 en 2020 met 27,1% zal stijgen.
Medicatie vormt het belangrijkste middel om de ontstekingen af te remmen en de pijn te
verminderen. Vaak wordt een combinatie van verschillende medicijnen voorgeschreven
(pijnstillers, Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs), ontstekingsremmers,
bijnierschorshormoon).
Een studie van Snowden et al. [65] toonde aan dat RA patiënten met ernstig verlopende
ziekte en die niet meer op de gebruikelijke medicatie reageerden, succesvol konden
worden behandeld met intensieve immuun suppressie (met chemotherapie) gevolgd
door autologe SCT. Er werd een significante response bereikt in twee derde van de
patiënten, met meer dan 50% response na 12 maanden.
Ook Verburg et al. [66] kwamen tot de conclusie dat hoge dosis chemotherapie met
autologe SCT bij patiënten met ernstige, refractaire RA kan resulteren in een lange
termijn verbetering van ziekteactiviteit.
39
Momenteel wordt de mogelijkheid onderzocht om de tolerantie te induceren zonder
gebruik te maken van chemotherapie of radiotherapie ten einde orgaantransplantatie te
kunnen verrichten zonder de consequentie van levenslange immuun suppressie. Een
eerste stap werd gezet door De Kleer et al. [67] die aantoonden dat een autologe SCT
de immunologische tolerantie herstelt in jeugdige idiopatische artritis.
Conclusie
Niveau 3A2
Intensieve immuun suppressie in combinatie met een autologe SCT
geeft bij ernstige RA gunstige resultaten.
40
Referenties
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Gratwohl, A., et al., Change in stem cell source for hematopoietic stem cell
transplantation (HSCT) in Europe: a report of the EBMT activity survey 2003.
Bone Marrow Transplant, 2005. 36(7): p. 575-90.
Oehler, V.G., et al., Randomized trial of allogeneic related bone marrow
transplantation versus peripheral blood stem cell transplantation for chronic
myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant, 2005. 11(2): p. 85-92.
Laughlin, M.J., et al., Outcomes after transplantation of cord blood or bone
marrow from unrelated donors in adults with leukemia. N Engl J Med, 2004.
351(22): p. 2265-75.
Arcese, W., Rocha V, Labopin M, Sanz G, Iori AP, de Lima M, Sirvent A, Busca
A, Asano S, Ionescu I, Wernet P, Gluckman E; Eurocord-Netcord Transplant
group, Unrelated cord blood transplants in adults with hematologic malignancies.
Haematologica, 2006 91(2): p. 223-30.
Zaveling, A., Oncologie. Vierde herziene druk ed. 1991, Houten / Zaventem:
Bohn, Stafleu van Loghum.
Hahn, T., et al., The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell
transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in children: an
evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant, 2005. 11(11): p. 823-61.
Hunault, M., et al., Better outcome of adult acute lymphoblastic leukemia after
early genoidentical allogeneic bone marrow transplantation (BMT) than after late
high-dose therapy and autologous BMT: a GOELAMS trial. Blood, 2004. 104(10):
p. 3028-37.
Thomas, X., et al., Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic
leukemia: analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol, 2004. 22(20): p. 4075-86.
Kassim, A.A., et al., Reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation for acute leukemias: 'what is the best recipe?' Bone Marrow
Transplant, 2005. 36(7): p. 565-74.
Fey, M.F., R. Greil, and L.M. Jost, ESMO Minimum Clinical Recommendations
for the diagnosis, treatment and follow-up of acute myeloblastic leukemia (AML)
in adult patients. Ann Oncol, 2005. 16 Suppl 1: p. i48-9.
Wheatley, K., et al., A simple, robust, validated and highly predictive index for the
determination of risk-directed therapy in acute myeloid leukaemia derived from
the MRC AML 10 trial. United Kingdom Medical Research Council's Adult and
Childhood Leukaemia Working Parties. Br J Haematol, 1999. 107(1): p. 69-79.
Breems, D.A. and B. Lowenberg, Autologous stem cell transplantation in the
treatment of adults with acute myeloid leukaemia. Br J Haematol, 2005. 130(6):
p. 825-33.
Suciu, S., Mandelli F, de Witte T, Zittoun R, Gallo E, Labar B, De Rosa G,
Belhabri A, Giustolisi R, Delarue R, Liso V, Mirto S, Leone G, Bourhis JH,
Fioritoni G, Jehn U, Amadori S, Fazi P, Hagemeijer A, Willemze R; EORTC and
GIMEMA Leukemia Groups., Allogeneic compared with autologous stem cell
transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute
myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention-to-treat
analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial. Blood, 2003. 102(4): p. 1232-40.
Blaise, D.P., et al., Reduced intensity conditioning prior to allogeneic stem cell
transplantation for patients with acute myeloblastic leukemia as a first-line
treatment. Cancer, 2005. 104(9): p. 1931-8.
Satwani, P., et al., Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in
adults and children with malignant and nonmalignant diseases: end of the
41
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
beginning and future challenges. Biol Blood Marrow Transplant, 2005. 11(6): p.
403-22.
Leukemie, S.C., Myelodysplastisch Syndroom (MDS), in Infoblad
Myelodysplastisch Syndroom. 2004.
Martino, R., Iacobelli S, Brand R, Jansen T, van Biezen A, Finke J, Bacigalupo A,
Beelen D, Reiffers J, Devergie A, Alessandrino E, Mufti GJ, Barge R, Sierra J,
Ruutu T, Boogaerts M, Falda M, Jouet JP, Niederwieser D, De Witte T.,
Retrospective comparison of reduced intensity conditioning and conventional
high dose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
using HLA identical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood, 2006.
Lima, M.d., Giralt S., Allogeneic transplantation for the elderly patient with acute
myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. Semin Hematology, 2006.
43(2): p. 107-17.
Hallek, M., R.A. Stahel, and R. Greil, ESMO Minimum Clinical Recommendations
for diagnosis, treatment and follow-up of chronic lymphocytic leukemia. Ann
Oncol, 2005. 16 Suppl 1: p. i50-1.
Oscier, D., et al., Guidelines on the diagnosis and management of chronic
lymphocytic leukaemia. Br J Haematol, 2004. 125(3): p. 294-317.
Dreger, P., et al., Treatment-related mortality and graft-versus-leukemia activity
after allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia using
intensity-reduced conditioning. Leukemia, 2003. 17(5): p. 841-8.
Hess, G., et al., Sustained complete molecular remissions after treatment with
imatinib-mesylate in patients with failure after allogeneic stem cell transplantation
for chronic myelogenous leukemia: results of a prospective phase II open-label
multicenter study. J Clin Oncol, 2005. 23(30): p. 7583-93.
Crawley, C., et al., Outcomes of reduced-intensity transplantation for chronic
myeloid leukemia: an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia
Working Party of the EBMT. Blood, 2005. 106(9): p. 2969-76.
Kantarjian, H., et al., Survival benefit with imatinib mesylate therapy in patients
with accelerated-phase chronic myelogenous leukemia--comparison with historic
experience. Cancer, 2005. 103(10): p. 2099-108.
Federico, M., et al., High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation
versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin's lymphoma
responding to front-line therapy. J Clin Oncol, 2003. 21(12): p. 2320-5.
Lieskovsky, Y.E., et al., High-dose therapy and autologous hematopoietic stemcell transplantation for recurrent or refractory pediatric Hodgkin's disease: results
and prognostic indices. J Clin Oncol, 2004. 22(22): p. 4532-40.
Stoneham, S., et al., Outcome after autologous hemopoietic stem cell
transplantation in relapsed or refractory childhood Hodgkin disease. J Pediatr
Hematol Oncol, 2004. 26(11): p. 740-5.
Jost, L.M. and R.A. Stahel, ESMO Minimum Clinical Recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin's disease. Ann Oncol, 2005. 16
Suppl 1: p. i54-5.
Anderlini, P., et al., Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in
relapsed and refractory Hodgkin's disease: low transplant-related mortality and
impact of intensity of conditioning regimen. Bone Marrow Transplant, 2005.
35(10): p. 943-51.
Peggs, K.S., et al., Clinical evidence of a graft-versus-Hodgkin's-lymphoma effect
after reduced-intensity allogeneic transplantation. Lancet, 2005. 365(9475): p.
1934-41.
42
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
Wilking, N., B. Jonsson, A pan-European comparison regarding patient access to
cancer drugs. 2005, Karolinska Institutet in collaboration with Stockholm School
of Economics: Stockholm, Sweden.
Jost, L.M., ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up of relapsed large cell non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol, 2001.
12(9): p. 1211-2.
Faber, L., Behandeling van het indolent non-Hogkin lymfoom: een richtlijn van de
Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON).
Morris, E.C. and S. Mackinnon, Reduced intensity allogeneic stem cell
transplantation for low grade non-Hodgkin's lymphoma. Best Pract Res Clin
Haematol, 2005. 18(1): p. 129-42.
Jost, L.M., O. Kloke, and R.A. Stahel, ESMO Minimum Clinical
Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed
large cell non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol, 2005. 16 Suppl 1: p. i58-9.
HOVON, Modern treatment methods for multiple myeloma: guidelines from the
Dutch Haemato-Oncology Association (HOVON). Ned Tijdschr Geneeskd, 2005.
149(15): p. 808-813.
Segeren, C., Sonneveld P, van der Holt B, Vellenga E, Croockewit AJ, Verhoef
GE, Cornelissen JJ, Schaafsma MR, van Oers MH, Wijermans PW, Fibbe WE,
Wittebol S, Schouten HC, van Marwijk Kooy M, Biesma DH, Baars JW, Slater R,
Steijaert MM, Buijt I, Lokhorst HM; Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative
Study Group., Overall and event-free survival are not improved by the use of
myeloablative therapy following intensified chemotherapy in previously untreated
patients with multiple myeloma: a prospective randomized phase 3 study. Blood.
, 2003 Mar 15. 101(6): p. 2144-51.
Agthoven, M.v., C. M. Segeren, I. Buijt, C. A. Uyl-de Groot, B. van der Holt, H. M.
Lokhorst and P. Sonneveld, A cost-utility analysis comparing intensive
chemotherapy alone to intensive chemotherapy followed by myeloablative
chemotherapy with autologous stem-cell rescue in newly diagnosed patients with
stage II/III multiple myeloma. A prospective randomised phase III study European
Journal of Cancer May 2004 40(8): p. 1159-1169.
Gratwohl, A., et al., Hematopoetic stem cell transplantation for solid tumors in
Europe. Ann Oncol, 2004. 15(4): p. 653-60.
Berthold, F., et al., Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue
versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients
with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2005.
6(9): p. 649-58.
Schmidt, M.L., et al., Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age
with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group
Study. J Clin Oncol, 2005. 23(27): p. 6474-80.
Pritchard, J., et al., High dose melphalan in the treatment of advanced
neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European
Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer, 2005. 44(4): p. 348-57.
Farquhar, C., et al., High dose chemotherapy and autologous bone marrow or
stem cell transplantation versus conventional chemotherapy for women with early
poor prognosis breast cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2003(1): p.
CD003139.
Tallman, M., Gray R, Robert NJ, LeMaistre CF, Osborne CK, Vaughan WP,
Gradishar WJ, Pisansky TM, Fetting J, Paietta E, Lazarus HM., Conventional
adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous
43
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
stem-cell transplantation in high-risk breast cancer. N Engl J Med., 2003. 349(1):
p. 17-26.
Peters, W., Rosner GL, Vredenburgh JJ, Shpall EJ, Crump M, Richardson PG,
Schuster MW, Marks LB, Cirrincione C, Norton L, Henderson IC, Schilsky RL,
Hurd DD., Prospective, randomized comparison of high-dose chemotherapy with
stem-cell support versus intermediate-dose chemotherapy after surgery and
adjuvant chemotherapy in women with high-risk primary breast cancer: a report
of CALGB 9082, SWOG 9114, and NCIC MA-13. J Clin Oncol. , 2005. 23(10): p.
2191-200.
Rodenhuis, S., Bontenbal M, Beex LV, Wagstaff J, Richel DJ, Nooij MA, Voest
EE, Hupperets P, van Tinteren H, Peterse HL, TenVergert EM, de Vries EG;
Netherlands Working Party on Autologous Transplantation in Solid Tumors. Highdose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for high-risk breast
cancer. N Engl J Med. , 2003. 349(1): p. 7-16.
Coombes, R., Howell A, Emson M, Peckitt C, Gallagher C, Bengala C, Tres A,
Welch R, Lawton P, Rubens R, Woods E, Haviland J, Vigushin D, Kanfer E, Bliss
JM., High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation as
adjuvant therapy for primary breast cancer patients with four or more lymph
nodes involved: long-term results of an international randomised trial. Ann Oncol.
, 2005. 16(5): p. 726-34.
Farquhar, C., et al., High dose chemotherapy and autologous bone marrow or
stem cell transplantation versus conventional chemotherapy for women with
metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2005(3): p. CD003142.
Rodenhuis, S., Bontenbal M, van Hoesel QG, Smit WM, Nooij MA, Voest EE, van
der Wall E, Hupperets P, van Tinteren H, Peterse JL, van de Vijver MJ, de Vries
EG., Efficacy of high-dose alkylating chemotherapy in HER2/neu-negative breast
cancer. Ann Oncol. , 2006. 17(4): p. 588-96.
Lorigan, P., et al., Randomized phase III trial of dose-dense chemotherapy
supported by whole-blood hematopoietic progenitors in better-prognosis smallcell lung cancer. J Natl Cancer Inst, 2005. 97(9): p. 666-74.
Gezondheidsraad, Hematopoietische stamcellen. 2003: Den Haag.
Chakrabarti, S. and D. Bareford, Will developments in allogeneic transplantation
influence treatment of adult patients with sickle cell disease? Biol Blood Marrow
Transplant, 2004. 10(1): p. 23-31.
Sadelain, M., Recent advances in globin gene transfer for the treatment of betathalassemia and sickle cell anemia. Curr Opin Hematol, 2006. 13(3): p. 142-8.
Richard, R.E., et al., Collection of blood stem cells from patients with sickle cell
anemia. Blood Cells Mol Dis, 2005. 35(3): p. 384-8.
Adamkiewicz, T.V., et al., Identification of unrelated cord blood units for
hematopoietic stem cell transplantation in children with sickle cell disease. J
Pediatr Hematol Oncol, 2006. 28(1): p. 29-32.
Van Rhee, M., J.P.Holm, B.Modell en M.F.Niermeijer, Dragerschapsonderzoek
naar hemoglobinopathieën: de Nederlandse situatie vergeleken met de Britse.
Nederlands Tijdschrift voor de geneeskunde, 1998. Eerste jaargang (No. 4).
Kluin-Nelemans, J., MF de Brouwer, PF Roodbol et al., Hematologie. 2006,
Houten: Bohn Stafleu van Loghum.
Sodani, P., Gaziev D, Polchi P, Erer B, Giardini C, Angelucci E, Baronciani D,
Andreani M, Manna M, Nesci S, Lucarelli B, Clift RA, Lucarelli G., New approach
for bone marrow transplantation in patients with class 3 thalassemia aged
younger than 17 years. Blood. 104(4): p. 1201-3.
44
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
Mao, P., et al., Sustained and stable hematopoietic donor-recipient mixed
chimerism after unrelated cord blood transplantation for adult patients with
severe aplastic anemia. Eur J Haematol, 2005. 75(5): p. 430-5.
Ooi, J., et al., Unrelated cord blood transplantation after myeloablative
conditioning for adult patients with refractory anemia. Int J Hematol, 2005. 81(5):
p. 424-7.
Samijn, J.P., et al., Intense T cell depletion followed by autologous bone marrow
transplantation for severe multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry,
2006. 77(1): p. 46-50.
Traynor, A.E., et al., Treatment of severe systemic lupus erythematosus with
high-dose chemotherapy and haemopoietic stem-cell transplantation: a phase I
study. Lancet, 2000. 356(9231): p. 701-7.
Traynor, A.E., et al., Hematopoietic stem cell transplantation for severe and
refractory lupus. Analysis after five years and fifteen patients. Arthritis Rheum,
2002. 46(11): p. 2917-23.
Burt, R.K., et al., Nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for
systemic lupus erythematosus. Jama, 2006. 295(5): p. 527-35.
Snowden, J.A., et al., Autologous hemopoietic stem cell transplantation in severe
rheumatoid arthritis: a report from the EBMT and ABMTR. J Rheumatol, 2004.
31(3): p. 482-8.
Verburg, R.J., et al., Outcome of intensive immunosuppression and autologous
stem cell transplantation in patients with severe rheumatoid arthritis is associated
with the composition of synovial T cell infiltration. Ann Rheum Dis, 2005. 64(10):
p. 1397-405.
de Kleer, I., Vastert B, Klein M, Teklenburg G, Arkesteijn G, Yung GP, Albani S,
Kuis W, Wulffraat N, Prakken B., Autologous stem cell transplantation for
autoimmunity induces immunologic self-tolerance by reprogramming autoreactive
T cells and restoring the CD4+CD25+ immune regulatory network. Blood, 2006
107(4): p. 1696-702.
45
Hoofdstuk II: Verwachte toepassingsmogelijkheden van
stamceltransplantaties
2.1
Inleiding
De ontdekking dat stamcellen zich kunnen ontwikkelen tot functionele orgaancellen geeft
hoop op genezing van ziekten waarbij organen beschadigd zijn. Er wordt onderscheid
gemaakt naar embryonale- en niet-embryonale stamcellen. Niet-embryonale stamcellen
worden ook wel adulte stamcellen genoemd en omvatten zowel hematopoietische
stamcellen als mesenchymale stamcellen.
De medische wetenschap bestudeert de bijzondere eigenschappen van embryonale
stamcellen al twintig jaar bij proefdieren. In 1998 werden voor het eerst menselijke
embryonale stamcellen geïsoleerd en in cultuur gebracht. Hiervoor werden stamcellen
gehaald uit embryo’s die waren gecreëerd om onvruchtbare paren aan kinderen te
helpen of uit geaborteerde foetussen van vijf à negen weken oud. Embryonale
stamcellen kunnen differentiëren tot gespecialiseerde cellen van zowel ecto-, endo- als
mesodermale oorsprong (de drie kiembladen), een eigenschap die doorgaans wordt
aangeduid als pluripotentie.
De interesse voor adulte stamcellen nam pas de huidige proporties aan toen bleek dat
ook zij met de nodige aansporingen in zeer uiteenlopende richtingen kunnen
differentiëren. Adulte stamcellen in beenmerg en in hersencellen zijn het best
gekarakteriseerd. Tot nu toe zijn echter geen adulte stamcellen bekend die weefsels uit
alle drie de kiembladen kunnen vormen en dus pluripotent zijn. Ze kunnen tot een aantal
celtypes differentiëren, maar ze beperken zich wel tot dat ene orgaan waar ze
thuishoren (multipotentie).
Daarnaast zijn adulte stamcellen meestal alleen in kleine hoeveelheden aanwezig, zijn
ze moeilijk te isoleren en zuiver in handen te krijgen en nemen hun aantallen in de mens
waarschijnlijk alleen nog maar verder af met het klimmen der jaren. Embryonale
stamcellen roepen echter controversiële ethische vragen op, omdat het om een
menselijk leven zou gaan. Therapeutisch kloneren met menselijke embryo’s is niet
geoorloofd in Nederland, maar is wel toegestaan in onder andere de Verenigde Staten,
het Verenigd Koninkrijk, België en Korea [1].
In dit hoofdstuk wordt voor een aantal indicatie ingegaan op verwachte ontwikkelingen in
de toepassingsmogelijkheden van stamcellen op de korte en middellange termijn (§2.2
tot en met §2.8) ingegaan. Het gaat om toepassingsmogelijkheden op het gebied van
onder meer diabetes type 1, de ziekte van Parkinson, hartinfarct en osteoartritis.
46
2.2
Metabole ziekten
2.2.1
Diabetes mellitus, type 1
Diabetes mellitus, type 1 is een vorm van diabetes die vaak al op jonge leeftijd wordt
gediagnosticeerd. Jaarlijks wordt bij circa 560 kinderen van 0-14 jaar de diagnose
gesteld. Het aantal patiënten met diabetes is sinds de tweede helft van de jaren
negentig sterk gestegen. Op basis van alleen demografische ontwikkelingen zal het
absolute aantal personen met diabetes mellitus tussen 2005 en 2025 met 32,5% stijgen
[2].
Diabetes mellitus type 1 ontstaat als gevolg van de afbraak van insulineproducerende
bètacellen van de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier, waardoor een absoluut
insulinetekort ontstaat. Diabetes type 1 wordt behandeld door het injecteren van
insuline.
Het alternatief voor insuline-injecties is het transplanteren van de insulineproducerende
bètacellen. Dat wordt meestal gedaan door de hele alvleesklier te transplanteren, maar
transplantatie van alleen de eilandjes van Langerhans is ook mogelijk. Het nadeel van
eilandjestransplantatie is dat per patiënt meestal meer dan één donor nodig is, wat de
kans op afstoting vergroot. Bovendien is er een wereldwijd tekort aan donoren [2].
Momenteel wordt een aantal stamcelbronnen onderzocht, waaruit bètacellen kunnen
worden ontwikkeld die geschikt zijn voor transplantatie. De alvleesklier en lever
beschikken over stamcellen met opmerkelijke plasticiteit, die onder bepaalde
omstandigheden in elkaar kunnen transdifferentiëren. Ontrafeling van de moleculaire
mechanismen die deze transdifferentiatie reguleren, zou kunnen leiden tot klinisch
toepasbare manieren om ofwel regeneratie van eilandjes in situ te vergroten ofwel
bètacellen in vitro te vermeerderen [3].
Andere bronnen zijn stamcellen uit beenmerg en embryonale stamcellen. Een SCT uit
beenmerg lijkt veelbelovend, maar is tot op heden alleen nog maar op knaagdieren
getest. Ook is nog veel fundamenteel onderzoek vereist voor een gestuurde
differentiatie van menselijke embryonale stamcellen naar veilig transplanteerbare
bètacellen [3].
Conclusie
Niveau 4
2.2.2
Voor diabetes mellitus, type 1 is stamceltherapie nog in
ontwikkeling.
Andere metabole ziekten
Lysosomale stapelingsziekten zijn een groep van ongeveer 40 genetische
aandoeningen die veroorzaakt worden door een gebrek aan één of meerdere
lysosomale enzymen. De incidentie van deze groep stapelingsziekten wordt geschat op
ongeveer 1 op 7.500 geboorten, wat deze groep één van de meer prevalente groepen
van genetische aandoeningen in mensen maakt. De klinische toepassing van allogene
hematopoietische SCT wordt reeds onderzocht voor de ziekte van Hurler en de ziekte
van Gaucher [4, 5]. Beenmergtransplantaties lijken effectief te zijn, maar hebben een
hoge morbiditeit en mortaliteit wat de toepassing in andere lysosomale stapelingsziekten
47
beperkt [6, 7]. Gentherapie, waaronder virale en niet-virale gentransplantatie en SCT,
wordt in overweging genomen als alternatieve of ondersteunende behandeling [8, 9].
Conclusie
Niveau 3C
2.3
2.3.1
De plaats van SCTs bij lysosomale stapelingsziekten is
onvoldoende duidelijk.
Neurodegeneratieve aandoeningen
Ziekte van Parkinson
Naar schatting zijn er op dit moment 50.000 mensen ouder dan 55 jaar in Nederland die
aan de ziekte van Parkinson lijden. Op basis van alleen demografische ontwikkelingen is
de verwachting dat het absolute aantal personen met de ziekte van Parkinson in de
periode 2000-2020 zal toenemen met circa 45% [2].
De verschijnselen van de ziekte van Parkinson treden op door een tekort aan dopamine
in de zenuwcellen van de substantia nigra. De verschillende medicijngroepen die bij de
behandeling van de ziekte van Parkinson worden gebruikt, richten zich meestal op het
aanvullen van dit dopaminetekort of het in balans brengen van het evenwicht tussen
dopamine en acetylcholine / glutamaat [10]. Medicatie is waardevol in de behandeling
van Parkinson, maar brengt bijwerkingen met zich mee en effectiviteitsverlies bij
ziekteprogressie.
Vanaf de jaren tachtig is ook onderzoek gedaan naar de mogelijkheid om foetale
dopaminerge weefsels te transplanteren als behandelmogelijkheid voor de ziekte van
Parkinson. Ondanks de aanvankelijk succesvolle resultaten, is er nog veel onderzoek
nodig om de therapie te verfijnen en bijwerkingen van de transplantatie tegen te gaan.
Een tekort aan foetaal donorweefsel maakt het echter moeilijk om grootschalige
klinische trials op te zetten [10].
De laatste ontwikkeling in het transplantatieonderzoek is het gebruik van menselijke
adulte stamcellen. Momenteel wordt een aantal methoden onderzocht om uit stamcellen
dopaminerge stoffen te ontwikkelen die geschikt zijn voor transplantatie [11-13]. Een
eerste methode is in vitro expansie van zenuwstamcellen uit de substantia nigra, die
vlak voor de formatie van dopaminerge stoffen worden geïsoleerd [14]. Ook wordt de
mogelijkheid onderzocht endogene zenuwstamcellen van donorweefsel te kweken in de
substantia nigra van de ontvanger [15]. Andere methoden richten zich op stamcellen
verkregen uit beenmerg, huidstamcellen, hematopoietische stamcellen en embryonale
stamcellen. Geen van de methoden heeft echter functionele dopaminerge stoffen
voortgebracht [10].
Conclusie
Niveau 4
Er is nog geen klinisch onderzoek verricht naar SCTs bij patiënten
met de ziekte van Parkinson.
48
2.3.2
Andere neurodegeneratieve aandoeningen
De ontwikkeling van stamceltherapieën voor andere neurodegeneratieve aandoeningen
is eveneens in een vroeg stadium. Stamceltherapie van amyotrofische laterale
sclerose (ALS) richt zich op de reconstructie van ruggenmerg en hersenschors door het
transplanteren van zenuwstamcellen. In knaagdieren is het gelukt zenuwstamcellen in
vitro te differentiëren en transplanteren, maar het is nog niet duidelijk of de bereikte
functionele verbeteringen aan de getransplanteerde zenuwstamcellen kunnen worden
toegekend. Experimenten met menselijke stamcellen in knaagdieren hebben een
vertraging van de ziekteprogressie en een gedeeltelijk motorisch herstel teweeg
gebracht [11].
Conclusie
Niveau 4
Er moet nog veel onderzoek worden gedaan voordat ALS patiënten
voor klinische trials in aanmerking komen.
De incidentie van de ziekte van Huntington bedraagt ongeveer 3 per 1.000.000
geboorten. Stamceltherapie van de ziekte van Huntington heeft tot doel de hersenfunctie
te herstellen door zenuwcellen te vervangen. In ratten en apen is het gelukt om de
motorische en cognitieve gebreken te herstellen door de transplantatie van
hersenweefsel. Een SCT kan dus een toegevoegde waarde met zich meebrengen, als
er meer zenuwcellen overleven dan het geval is bij een transplantatie van
hersenweefsel. Intracerebrale transplantatie van foetale stamcellen bij patiënten met de
ziekte van Huntington biedt meerdere jaren verbetering en stabiliteit, maar resulteert niet
in een permanente genezing van de aandoening [16].
Conclusie
Niveau 3C
De plaats van SCTs bij de ziekte van Huntington is onvoldoende
onderbouwd.
Patiënten met Alzheimer laten een onomkeerbare vermindering van cognitieve functies
zien als gevolg van verslechtering van cellen in een deel van de hersenen (nucleus
basalis of Meynert). SCT met zenuwstamcellen zijn een mogelijke en innovatieve
strategie met de mogelijkheid tot het aanbieden van een meer permanente genezing
dan medicatie. Stamcellen kunnen zich differentiëren naar het noodzakelijke type cellen
die missen in de zieke hersenen, door de hersenen een celpopulatie aan te bieden die
herstel aanmoedigen [17].
Conclusie
Niveau 4
2.4
2.4.1
Er is nog geen klinisch onderzoek verricht naar SCTs bij patiënten
met de ziekte van Alzheimer.
Hart- en vaatziekten
Hartinfarct
Bij een acuut hartinfarct komt de bloedvoorziening in een deel van de hartspier in gevaar
door een stolsel in een kransslagader. Op de plaats van het infarct ontstaat een litteken
dat op den duur bindweefsel wordt. Het aantal acute hartinfarcten in 2000 wordt op basis
van huisartsenregistraties geschat op 28.500. Uitgaande van alleen demografische
49
ontwikkelingen zal het absolute aantal personen met een coronaire hartziekte tussen
2000 en 2020 met 44% stijgen [2].
Conventionele behandelmethoden zijn gebaseerd op herstel van de bloedvoorziening.
Naar schatting werd in West-Europa in 2002 bij 57% van de patiënten met een acuut
hartinfarct een dotterprocedure toegepast, bij 21% een bypassoperatie en bij 21% wordt
enkel een medicamenteuze behandeling ingezet [18].
Een andere therapeutische benadering berust op vervanging van het bindweefsel op de
plaats van het litteken. Voorheen was dit alleen mogelijk door middel van een allogene
harttransplantatie, maar recentelijk is een injectie van stamcellen een realistische optie
geworden. De stamcelbronnen die momenteel worden onderzocht omvatten embryonale
stamcellen, hematopoietische stamcellen, mesenchymale stamcellen en stamcellen uit
beenmerg of navelstrengbloed. Maar ook cardiale voorlopercellen zijn een mogelijke
bron voor de regeneratie van hartweefsel [19, 20].
De resultaten van klinische studies naar stamcelinjecties bij hartinfarcten zijn verwarrend
en moeilijk te vergelijken [1, 21-23]. Hoewel de eerste gunstige effecten van
stamcelinjecties zijn toe te kennen aan hematopoietische stamcellen, lijkt het erop dat
deze cellen niet differentiëren naar hartspiercellen [19]. Uit een gerandomiseerde
klinische studie van Wollert et al. is gebleken dat het injecteren van autologe
beenmergstamcellen in het hart de systolische druk in de linker hartkamer verbetert bij
patiënten die een hartinfarct hebben doorgemaakt [21]. Mesenchymale stamcellen lijken
zowel in vitro als in vivo hartspiereigenschappen te bezitten en ook cardiale
voorlopercellen hebben potentieel voor cardiale regeneratie [19].
Conclusie
Niveau 2B
2.4.2
De resultaten van klinische studies naar stamcelinjecties bij
hartinfarcten zijn niet eenduidig.
Andere hart- en vaatziekten
De mogelijkheid van therapie op basis van stamcellen bij andere hartaandoeningen is
onderzocht bij proefdieren. Injecties van uit embryonale stamcellen gekweekte
hartspiercellen bij muizen leiden tot de vorming van nieuw hartspierweefsel. Humane
embryonale stamcellen kunnen in vitro differentiëren tot hartspiercellen, maar de
opbrengst is laag. In sommige experimenten met een proefdiermodel is gevonden dat de
ingebrachte adulte stamcellen bindweefsel vormden. Bij andere proeven is functionele
verbetering waargenomen. In muizen is de vorming van hartspierweefsel uit stamcellen
en eveneens herstel van functie vastgesteld. In plaats van SCT, kan ook getracht
worden de eigen stamcellen te activeren. Met bepaalde cytokinen kunnen stamcellen uit
het beenmerg gemobiliseerd en in de bloedcirculatie gebracht worden. Op die wijze
bleek in experimenten met muizen de vorming van hartspiercellen en vaatweefsel
gestimuleerd te worden. De mortaliteit van de proefdieren was daarbij significant
gedaald [24].
Conclusie
Niveau 4
Er zijn nog geen klinische studies gedaan naar de toepassing van
SCTs bij andere hartaandoeningen dan hartinfarcten.
50
2.5
2.5.1
Aandoeningen van het beenderstelsel
Osteoartritis
Het kweken van botweefsel uit stamcellen is onder andere nodig bij heuprevisies,
ernstige fracturen, opvullen van gaten in botten na het verwijderen van een tumor en
wervelkolomchirurgie. Tot nu toe is het benodigde bot hierbij afkomstig uit de heup
van de patiënt, of afkomstig van een donor. Aan beide soorten kleven nadelen, zoals de
beperkte hoeveelheid bot die de patiënt zelf kan leveren, en de kans op afweerreacties
bij donorbot.
Mesenchymale stamcellen, een type stamcel uit het beenmerg dat zich met name kan
differentiëren tot bot, kraakbeen, pezen, vetcellen en spierweefsel, lijken het meest in
staat nieuw bot te ontwikkelen om botafwijkingen te herstellen [25]. Inmiddels is het
mogelijk uit mesenchymale stamcellen een klein stukje bot te kweken in een
gewenste vorm. Beperkingen aan mesenchymale stamcellen zijn de noodzaak tot een
relatief grote hoeveelheid stamcellen en de noodzaak tot het reconstrueren van een
optimale ‘niche’ om een transplantaat letterlijk tot leven te kunnen wekken.
Osteoartritis is een degeneratieve aandoening veroorzaakt door een verlies aan
kraakbeen van de gewrichten. Met het ouder worden van het menselijk lichaam,
vermeerdert ook het water volume van de het kraakbeen en degenereert het proteïne
gehalte [26]. Het aantal personen met heupartrose, knieartrose of overige perifere
artrose wordt op basis van huisartsenregistraties in 2000 geschat op 25,9 per 1.000
mannen en 52,9 per 1.000 vrouwen. Op basis van alleen demografische ontwikkelingen
is de verwachting dat het absolute aantal personen met artrose tussen 2000 en 2020
met 37,7% zal stijgen [2].
Hoewel pijnbestrijding een aantal symptomen kan wegnemen, is osteoartritis niet te
genezen [2, 26]. Bestrijding van symptomen gebeurt door interventies gericht op
‘zelfmanagement’, het verstrekken van adviezen over het vermijden van overmatige
gewrichtsbelasting, het geven van pijnstillers, het geven van injecties met
corticosteroïden in het gewricht en fysio- of oefentherapie [2].
Conclusie
Niveau 4
2.5.2
Voor osteoartritis is stamceltherapie nog in ontwikkeling.
Andere aandoeningen van het beenderstelsel
De incidentie van de aangeboren en erfelijke aandoening osteogenesis imperfecta
bedraagt ongeveer 1 per 10.000 geboorten. Stamceltherapie met mesenchymale
stamcellen in vitro heeft veelbelovende resultaten geboekt [25]. Onderzoek richt zich op
directe allogene beenmerg-SCT als ook gentherapie met gebruik van autologe
mesenchymale stamcellen. Bij beenmerg-SCT lijkt zich nieuw bot te vormen en het
aantal botbreuken te verminderen. Hoewel nog veel onderzoek nodig is naar de
toepassing van mesenchymale stamcellen voor weefselregeneratie, lijkt het erop dat zij
in staat zijn zieke botcellen van de foetus in de baarmoeder te vervangen.
51
Conclusie
Niveau 3C
De plaats van SCTs bij de osteogenesis imperfecta is onvoldoende
onderbouwd.
Bij aandoeningen aan de ruggengraat, waaronder dwarsleasies en letsel aan de
ruggengraat, is de mogelijkheid van een therapie met stamcellen gebaseerd op de
gedachte dat het beschadigde weefsel (deels) vervangen zou kunnen worden door
nieuwe neurale cellen, die vervolgens als brug dienen voor heruitgroei van de lange
zenuwbanen [24]. Transplantatie van neuraal weefsel is uitvoering onderzocht in
proefdieren. Uit een onderzoek van Hofstetter et al. [27] is gebleken dat SCT met
toevoeging van het gen neurogenine-2 bij ratten leidt tot terugkeer van gevoelsfunctie na
een dwarslaesie. Verder onderzoek zou tot klinische toepassing kunnen leiden.
Conclusie
Niveau 4
Er zijn nog geen klinische studies gedaan naar de toepassing van
SCTs bij aandoeningen aan de ruggengraat.
Momenteel wordt experimenteel onderzoek met proefdieren gedaan naar het herstellen
van kraakbeen met behulp van mesenchymale stamcellen [25, 28]. Kraakbeen en bot
kunnen ook geproduceerd worden op basis van het eigen beenmerg van jongere
patiënten [1].
2.6
Cerebrale aandoeningen
Onderzoek naar mogelijkheden van stamceltherapie bij cerebrale aandoeningen, zoals
hersenbeschadiging en cerebrale parese, beperkt zich vooralsnog tot experimenten op
knaagdieren.
In 2000 bedroeg de gemiddelde prevalentie van beroertes in huisartsenregistraties 11,8
per 1.000 mannen en 12,1 per 1.000 vrouwen. De stamceltherapie ten behoeve van een
beroerte richt zich op het reconstrueren van hersenweefsel door het transplanteren van
zenuwstamcellen met als doel symptomatische verlichting te veroorzaken. Hoewel de
getransplanteerde cellen overleven en sommige functionele gebreken kunnen
verbeteren, zijn de mechanismen die aan de verbeteringen ten grondslag liggen nog
onduidelijk en is niet aangetoond dat de zenuwcellen van het hersenweefsel
daadwerkelijk zijn vervangen [11].
Conclusie
Niveau 3D
De plaats van SCTs bij beroertes is onvoldoende duidelijk.
Ruschenschmidt et al. [29] transplanteerden embryonale precursor stamcellen in de
hersenen van ratten met epilepsie. Na SCT vertoonden de stamcellen intrinsieke en
synaptische eigenschappen van zenuwcellen. Ook Guttinger et al. [30] toonden aan dat
SCT met embryonale stamcellen (zonder adenosine kinase) perspectieven biedt voor de
behandeling van epilepsie.
Conclusie
Niveau 4
Er zijn nog geen klinische studies gedaan naar de toepassing van
SCTs bij epilepsie.
52
2.7
Maag-, darm- en leverziekten
De toepassing van stamceltherapie wordt ook onderzocht bij maag-, darm- en
leverziekten, waaronder diverticulitis en ulceratieve colitis.
Een SCT van levercellen kan nuttig zijn bij bepaalde leveraandoeningen en in sommige
gevallen dienen ter vervanging van een volledige levertransplantatie. Mede omdat de
beschikbaarheid van (donoren van) levercellen beperkt is, wordt onderzoek gedaan naar
de mogelijkheid om embryonale stamcellen of adulte stamcellen te gebruiken [24].
Conclusie
Niveau 4
Er moet nog veel onderzoek worden gedaan voordat patiënten met
leveraandoeningen voor klinische trials in aanmerking komen.
Bij de behandeling van nierziekten kan de stamcelfunctie worden gestimuleerd door
medicijnen, zodat de lichaamseigen herstelfunctie wordt bevorderd. Een andere
mogelijkheid zou autologe SCT zijn. Een mogelijke manier om specifiek het nierherstel
te bevorderen, is om de cellen buiten het lichaam al een ‘nieridentiteit’ te geven. In het
UMC Groningen is recentelijk een onderzoek gestart naar de mate waarin een niercel
ontwikkeld moet worden voor de meest effectieve therapie.
Conclusie
Niveau 4
2.8
Voor nierziekten is stamceltherapie nog in ontwikkeling.
Overige toepassingsmogelijkheden
Overige ontwikkelingen die op korte tot middellange termijn een rol kunnen spelen
omvatten:
•
Celtherapie voor huidaandoeningen kan met verscheidene typen cellen worden
bereikt. Fibroblasten en keratinocyten (huidcellen) worden toegepast om verbetering
in de wondgenezing te bereiken, bijvoorbeeld bij ernstige brandwonden [24]. In 2004
is een spray met huidcellen en fibrine ter bestrijding van chronische wonden op de
markt gekomen. De behandeling van huidwonden door middel van eigen
huidstamcellen behoort in vele landen tot de standaardtherapie. Hiertoe worden
stamcellen uit gave huid verzameld en opgekweekt in grote kweekplaten in het
laboratorium en een aantal weken later als lap op de open wond geplaatst [1].
•
Een andere mogelijke toepassing van stamceltherapie ligt bij impotentie [31]. Met
experimenten naar autologe SCTs met mesenchymale stamcellen bij ratten, lijkt een
begin gemaakt te zijn aan de ontwikkeling van stamceltherapie bij impotente humane
patiënten.
•
Omdat de structurele veranderingen in de hersenen zijn geïdentificeerd in
psychiatrische stoornissen als depressie, schizofrenie, autisme en het chronisch
vermoeidheidssyndroom, suggereren onderzoekers de relatie tussen de
pathofysiologie van deze aandoeningen en de neurogenesische dysfunctie [32].
53
•
Uit beenmerg verkregen cellen kunnen bij volwassenen in een lage frequentie na
orgaanletsel samengroeien en differentiëren naar orgaanweefsel. Experimenten op
dieren hebben aangetoond dat beenmergtransplantatie potentieel biedt bij ernstig
leverletsel [33], nierletsel [34] en alvleesklierletsel [35]. Uit een studie van Wang et
al. is gebleken dat beenmerg pluripotente stamcellen bevat die al tijdens de
neonatale periode kunnen migreren naar de alvleesklier en differentiëren naar
complexe orgaanspecifieke structuren [36].
•
Uit klinische studies is gebleken dat enzymtherapie de hartfunctie en –structuur
verbetert en de totale spierkracht vergroot in patiënten met de fatale spierziekte van
Pompe [6, 37].
Conclusie
Niveau 4
Voor huidaandoeningen, impotentie, psychiatrische stoornissen,
orgaanletsel en de ziekte van Pompe is stamceltherapie nog in
ontwikkeling.
54
Referenties
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Mummery, C., LW van Laake, Vooruitgang en strubbelingen bij het onderzoek
naar stamceltherapie. Nederlands Tijdschrift voor de Geneeskunde, 2006.
150(17): p. 943-947.
RIVM, www.rivm.nl.
Otonkoski, T., Stem cells in the treatment of diabetes. Annals of medicine,
2005(37): p. 513-520.
Becker, P., The current status of gene therapy in autologous transplantation.
Acta Haematol., 2005. 114(4): p. 188-97.
Krivit, W., Allogeneic stem cell transplantation for the treatment of lysosomal and
peroxisomal metabolic diseases. Springer Semin Immunopathol., 2004. 26(1-2):
p. 119-32.
Schiffmann, R., Brady RO., New prospects for the treatment of lysosomal
storage diseases. Drugs, 2002. 62(5): p. 733-42.
Grewal, S., Wynn R, Abdenur JE, Burton BK, Gharib M, Haase C, Hayashi RJ,
Shenoy S, Sillence D, Tiller GE, Dudek ME, van Royen-Kerkhof A, Wraith JE,
Woodard P, Young GA, Wulffraat N, Whitley CB, Peters C., Safety and efficacy
of enzyme replacement therapy in combination with hematopoietic stem cell
transplantation in Hurler syndrome. Genet Med, 2005 7(2): p. 143-6.
Hodges, B., Cheng SH., Cell and gene-based therapies for the lysosomal
storage diseases. Curr Gene Ther., 2006. 6(2): p. 227-41.
Pastores, G., Barnett NL., Current and emerging therapies for the lysosomal
storage disorders. Expert Opin Emerg Drugs, 2005. 10(4): p. 891-902.
Correia AS, A.S., Li JY, Brundin P., Stem cell-based therapy for Parkinson's
disease. Ann Med., 2005. 37(7): p. 487-98.
Lindvall, O., Kokaia Z, Martinez-Serrano A., Stem cell therapy for human
neurodegenerative disorders-how to make it work. Nat Med., 2004 10(suppl): p.
S42-50.
Bjorklund, A., Dunnett SB, Brundin P, Stoessl AJ, Freed CR, Breeze RE, Levivier
M, Peschanski M, Studer L, Barker R., Neural transplantation for the treatment of
Parkinson's disease. Lancet Neurol., 2003 2(7): p. 437-45.
Arenas, E., Stem cells in the treatment of Parkinson's disease. Brain Res Bull.,
2002 57(6): p. 795-808.
Westerlund U, M.M., Varghese M, Berg-Johnsen J, Ohlsson M, Langmoen IA,
Svensson M., Stem cells from the adult human brain develop into functional
neurons in culture. Exp Cell Res., 2003 289(2): p. 378-83.
Zhao M, M.S., Delfani K, Carlen M, Cassidy RM, Johansson CB, Brismar H,
Shupliakov O, Frisen J, Janson AM., Evidence for neurogenesis in the adult
mammalian substantia nigra. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003 100(13): p. 792530.
Bachoud-Levi AC, G.V., Brugieres P, Lefaucheur JP, Boisse MF, Maison P,
Baudic S, Ribeiro MJ, Bourdet C, Remy P, Cesaro P, Hantraye P, Peschanski
M., Effect of fetal neural transplants in patients with Huntington's disease 6 years
after surgery: a long-term follow-up study. Lancet Neurol., 2006 5(4): p. 303-9.
Oliveira, A.J., Hodges HM., Alzheimer's disease and neural transplantation as
prospective cell therapy. Curr Alzheimer Res., 2005. 2(1): p. 79-95.
Boersma, E., Manini M, Wood DA, Bassand J-P, Simoons ML. European Society
of Cardiology, Cardiovascular diseases in Europe. Euro Heart Survey and
National Registries of Cardiovascular Diseases and Patient Management. 2002
Sophia Antipolis.
55
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Smits, A., van Vliet P, Hassink RJ, Goumans MJ, Doevendans PA., The role of
stem cells in cardiac regeneration. J Cell Mol Med., 2005 9(1): p. 25-36.
Laake, L.W.v., D. van Hoof, C. L. Mummery, Cardiomyocytes derived from stem
cells. Annals of medicine, 2005. 37(7): p. 499-512.
Wollert, K., Meyer GP, Lotz J, Ringes-Lichtenberg S, Lippolt P, Breidenbach C,
Fichtner S, Korte T, Hornig B, Messinger D, Arseniev L, Hertenstein B, Ganser A,
Drexler H., Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial
infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. Lancet, 2004.
364(9429): p. 141-8.
Westerlund, U., Moe MC, Varghese M, Berg-Johnsen J, Ohlsson M, Langmoen
IA, Svensson M., Stem cells from the adult human brain develop into functional
neurons in culture. Exp Cell Res., 2003 289(2): p. 378-83.
Janssens, S., Dubois C, Bogaert J, Theunissen K, Deroose C, Desmet W,
Kalantzi M, Herbots L, Sinnaeve P, Dens J, Maertens J, Rademakers F,
Dymarkowski S, Gheysens O, Van Cleemput J, Bormans G, Nuyts J, Belmans A,
Mortelmans L, Boogaerts M, Van de Werf F., Autologous bone marrow-derived
stem-cell transfer in patients with ST-segment elevation myocardial infarction:
double-blind, randomised controlled trial. Lancet, 2006. 367(9505): p. 113-21.
Gezondheidsraad, Stamcellen voor weefselherstel. Onderzoek naar therapie met
somatische en embryonale stamcellen. 2002: Den Haag.
Vaananen, H., Mesenchymal stem cells. Ann Med., 2005. 7(37): p. 469-479.
Cedar, S., The function of stem cells and their future roles in healthcare. Br J
Nurs, 2006. 15(2): p. 104-7.
Hofstetter, C., Holmstrom NA, Lilja JA, Schweinhardt P, Hao J, Spenger C,
Wiesenfeld-Hallin Z, Kurpad SN, Frisen J, Olson L., Allodynia limits the
usefulness of intraspinal neural stem cell grafts; directed differentiation improves
outcome. Nat Neurosci., 2005. 8(3): p. 346-53.
Moretti, M., Wendt D, Dickinson SC, Sims TJ, Hollander AP, Kelly DJ,
Prendergast PJ, Heberer M, Martin I., Effects of in vitro pre-culture on the in vivo
development of human engineered cartilage. Tissue Eng, 2005. 11(9-10): p.
1421-1428.
Ruschenschmidt, C., Koch PG, Brustle O, Beck H., Functional properties of ES
cell-derived neurons engrafted into the hippocampus of adult normal and
chronically epileptic rats. Epilepsia., 2005. 46(Suppl 5): p. 174-83.
Guttinger, M., Fedele D, Koch P, Padrun V, Pralong WF, Brustle O, Boison D.,
Suppression of kindled seizures by paracrine adenosine release from stem cellderived brain implants. Epilepsia, 2005. 46(8): p. 1162-9.
Deng, W., Bivalacqua TJ, Hellstrom WJ, Kadowitz PJ., Gene and stem cell
therapy for erectile dysfunction. Int J Impot Res., 2005 17 (Suppl 1): p. S57-63.
Kippin, T., Kapur S, van der Kooy D., Dopamine specifically inhibits forebrain
neural stem cell proliferation, suggesting a novel effect of antipsychotic drugs. J
Neurosci., 2005 25(24): p. 5815-23.
Okumoto, K., Saito T, Haga H, Hattori E, Ishii R, Karasawa T, Suzuki A, Misawa
K, Sanjo M, Ito JI, Sugahara K, Saito K, Togashi H, Kawata S., Characteristics of
rat bone marrow cells differentiated into a liver cell lineage and dynamics of the
transplanted cells in the injured liver. J Gastroenterol., 2006. 41(1): p. 62-9.
Ricardo, S., Deane JA., Adult stem cells in renal injury and repair. Nephrology
(Carlton), 2005. 10(3): p. 276-82.
Hardikar, A., Generating new pancreas from old. Trends Endocrinol Metab.,
2004. 15(5): p. 198-203.
56
36.
37.
Wang, X., Ge S, Gonzalez I, McNamara G, Rountree CB, Xi KK, Huang G,
Bhushan A, Crooks GM, Formation of pancreatic duct epithelium from bone
marrow during neonatal development. Stem Cells, 2006 24(2): p. 307-14.
Case, L., Kishnani PS., Physical therapy management of Pompe disease. Genet
Med., 2006 8(5): p. 318-27.
57
Hoofdstuk III: Verwachte ontwikkelingen met betrekking tot
stamceltransplantaties op korte en middellange termijn
3.1 Inleiding
In de voorgaande hoofdstukken is ingegaan op indicaties die voor SCTs in aanmerking
komen. Huidige toepassingen beperken zich nagenoeg tot de in hoofdstuk I besproken
hematologische maligniteiten.
In dit hoofdstuk wordt allereerst kort ingegaan op de indicaties die op dit moment rijp zijn
voor het verzekerde pakket in Nederland (§3.2). Hierbij wordt onderscheid gemaakt naar
autoloog en allogeen transplanteren.
Vervolgens worden de kosten in kaart gebracht die met de te verwachten ontwikkelingen
op het gebied van SCTs gepaard gaan en de consequenties in termen van
budgetimpact (§3.3).
3.2 Verzekerde pakket
Wat betreft autologe SCTs wordt alleen acute myeloïde leukemie momenteel door de
verzekering gedekt.
Allogene SCTs worden extra vergoed, zonder dat de individuele indicaties worden
benoemd. De meeste verzekeringen vergoeden de maligne indicaties en de anemieën.
De vergoedingen worden door de verzekeraars als extra budget gegeven aan het
ziekenhuis. De tarieven zijn vastgelegd in een beleidsregel functiegerichte budgettering
academische ziekenhuizen van het CTG-ZAio. Wanneer een ziekenhuis een SCT
uitvoert die niet door de verzekering wordt gedekt, gaat dat ten koste van het
ziekenhuisbudget.
3.3 Kosten en consequenties
3.3.1
Indicaties: aantal en kosten
In tabel 3.1 zijn de aantallen patiënten tot 60 jaar, aantallen autologe- en allogene SCTs
per indicatie weergegeven voor 2003. De € 28.720 die voor de kostenberekening van
autologe SCTs is gebruikt, is gebaseerd op de kosten van een autologe beenmerg-SCT
bij Multipel Myeloom [1]. Voor een allogene SCT wordt gerekend met € 135.196, dat is
het gemiddelde van een verwant- en onverwante SCT [2]. Alle kosten zijn geïndexeerd
naar 2005. Voor de berekening van aantallen transplantaties zijn flowcharts per indicatie
gemaakt. Deze zijn gemaakt middels literatuuronderzoek en met hulp van een aantal
hematologen in het VU medisch centrum. In de bijlagen zijn deze flowcharts te vinden.
Voor patiënten met een neuroblastoom, sikkelcelanemie, hemoglobinopathie en
immuundeficienties is een schatting gemaakt. Voor de overige groepen zijn geen
schattingen gemaakt, omdat er nog onvoldoende ‘evidence’ is.
58
Tabel 3.1: Autologe en allogene SCT naar indicatie, aantallen en kosten (Bron: IKCnet,
schattingen op basis van flowcharts/expert opinion)
Hematologie
ALL
AML
MDS
CLL
CML
HL
NHL
MM
Subtotaal hematologie
Aantal
patiënten
Aantal
autologe
SCTs
Aantal
allogene
SCTs
Kosten
autologe SCTs
Kosten
allogene SCTs
Totale
kosten SCTs
182
208
82
144
141
318
1.149
141
100,10
133,12
0,82
7,20
0,00
32,00
337,00
212,80
823,04
36,40
33,28
15,58
25,92
29,60
1,59
62,10
53,20
257,67
2.874.872
3.823.206
23.550
206.784
0
919.040
9.678.640
6.111.616
23.637.709
4.921.124
4.499.313
2.106.349
3.504.273
4.001.793
214.961
8.395.653
7.192.411
34.835.876
7.795.996
8.322.519
2.129.899
3.711.057
4.001.793
1.134.001
18.074.293
13.304.027
58.473.585
20,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
2,00
0,00
22,00
50,00
0,00
4,00
0,00
9,00
63,00
574.400
0
0
0
0
0
0
0
57.440
0
631.840
0
0
0
0
0
6.759.785
0
540.783
0
1.216.761
8.517.329
574.400
0
0
0
0
6.759.785
0
540.783
57.440
1.216.761
9.149.169
845,04
320,67
24.269.548
43.353.206
67.622.754
Overige aandoeningen
Solide tumoren
- neuroblastoom
25
- mammacarcinoom
0
- Ewing sarcoom
0
- longcarcinoom
0
Benigne aandoeningen
- sikkelcelanemie
450
- thalassemie
0
Hemoglobinopathie
0
Auto-immuunziekten
Immuundeficienties
Subtotaal overige aandoeningen
TOTAAL
Op grond van deze berekeningen zouden er in Nederland 845 autologe SCTs en 320
allogene SCTs jaarlijks worden uitgevoerd. Het budget voor autologe SCTs komt neer
op ongeveer € 24 miljoen en voor allogene SCTs op ongeveer € 43 miljoen. Totale
kosten aan SCTs bedragen hierdoor jaarlijks naar schatting € 68 miljoen.
In tabel 3.2 staan de berekeningen op basis van daadwerkelijk uitgevoerde SCTs in
Nederland in 2003. Bron is de TYPHON registratie. Het blijkt dat er veel minder SCTs
zijn uitgevoerd, dan op basis van de flowchart berekeningen verwacht mocht worden. Dit
geldt met name voor het aantal autologe SCTs (361 in plaats van 845).
Dit kan enerzijds gelegen zijn in het feit dat de TYPHON gegevens uit 2003 gebruikt zijn
(2004 was nog niet volledig). Anderzijds is het zo dat op grond van nieuwe
wetenschappelijke inzichten er de laatste jaren steeds meer patiënten in aanmerking
komen voor SCTs.
59
Tabel 3.2 Autologe en allogene SCT naar indicatie, aantallen en kosten: Bron TYPHON
(2003)
Hematologie
ALL
AML
MDS
CLL
CML
HL
NHL
MM
Subtotaal hematologie
Overige aandoeningen
Solide tumoren
Beenmerg aplasie
Hemoglobinopathie
Auto-immuunziekten
Immuundeficienties
Subtotaal overige aandoeningen
TOTAAL
Aantal
autologe
SCTs
Aantal
allogene
SCTs
Kosten
autologe
SCTs
Kosten
allogene
SCTs
Totale
kosten
SCTs
15,00
32,00
3,00
0,00
0,00
31,00
105,00
170,00
356,00
39,00
60,00
25,00
14,00
20,00
2,00
38,00
8,00
206,00
430.800
919.040
86.160
0
0
890.320
3.015.600
4.882.400
10.224.320
5.272.644
8.111.760
3.379.900
1.892.744
2.703.920
270.392
5.137.448
1.081.568
27.850.376
5.703.444
9.030.800
3.466.060
1.892.744
2.703.920
1.160.712
8.153.048
5.963.968
38.074.696
5,00
0,00
0,00
2,00
0,00
5,00
15,00
15,00
4,00
0,00
15,00
34,00
143.600
0
0
57.440
0
201.040
2.027.940
2.027.940
540.784
0
2.027.940
10.158.622
2.171.540
2.027.940
540.784
57.440
2.027.940
4.596.664
361,00
240,00
10.425.360
32.447.040
42.872.400
In de tabel 3.3 en 3.4 zijn de aantallen autologe- en allogene SCTs weergegeven van de
indicaties die momenteel door de verzekering worden gedekt. De gebruikte tarieven zijn
gebaseerd op de beleidsregel functiegerichte budgettering academische ziekenhuizen
van het College Tarieven Gezondheidszorg (2005), namelijk € 40.593 en € 70.446 voor
een autologe- en allogene SCT respectievelijk. De € 70.446 voor een allogene SCT is
weer een gemiddelde van de vergoedingen voor verwante- en onverwante SCT.
60
Tabel 3.3: Vergoedingen per hematologische indicatie van patiënten tot 60 jaar (2003)
Aantal
autologe SCTs
Aantal allogene
SCTs
100
133
1
7
36
33
16
26
0
0
0
27
1
1
1.902.042
70.446
70.446
32
1
70.446
15
322
62
0
4.367.652
0
Stadium I
Stadium II/III
0
213
0
53
0
3.733.638
TOTAAL
823
256
ALL
AML
MDS
CLL
CML
Chronische fase
Acceleratie fase
Blastencrisis
HL
NHL
Indolente NHL
Agressieve NHL
Vergoedingen
autologe SCTs
(€)
5.398.816
Vergoedingen
allogene
SCTs (€)
2.536.056
2.324.718
1.127.136
1.831.596
MM
5.398.816
18.034.176
In tabel 3.4 zijn de aantallen autologe- en allogene SCTs weergegeven van overige
indicaties die momenteel door de verzekering worden vergoed. De gebruikte tarieven
zijn gebaseerd op de beleidsregel functiegerichte budgettering academische
ziekenhuizen van het College Tarieven Gezondheidszorg (2005).
Tabel 3.4: Vergoedingen per groep overige indicaties van patiënten tot 60 jaar (2003)
Aantal
autologe
SCTs
Aantal
allogene SCTs
Vergoedingen
autologe SCTs
(€)
Vergoedingen
allogene SCTs
(€)
Solide tumoren
Hemoglobinopathie
Auto-immuunziekten
5
0
2
15
0
15
0
0
0
1.056.690
0
1.056.690
TOTAAL
7
30
0
2.113.380
Uit bovenstaande tabellen blijkt dat op grond van de inventarisatie van de huidige
behoefte het aantal indicaties dat in het verzekeringspakket thuis hoort uitgebreid dient
te worden. Dit houdt tevens in dat het beschikbare budget dat hiermee gemoeid is fors
omhoog moet, te weten van € 20 miljoen naar € 68 miljoen.
61
3.3.2
Prognose stamceltransplantaties in de toekomst
Door sommige onderzoekers wordt in de komende jaren nauwelijks een stijging en zelfs
mogelijk een daling verwacht van het aantal SCTs. Dit houdt met name verband met
nieuwe geneesmiddelen die mogelijk effectiever zijn dan transplantaties. Dit geldt voor
zowel allogene als autologe transplantaties. Omdat onderzoek op dit gebied nog
lopende is (zie bijvoorbeeld de vele lopende studies in hoofdstuk 1), is het moeilijk een
inschatting te geven over de gevolgen voor het aantal transplantaties bij genoemde
(mogelijke) indicaties. De gevolgen voor budget zijn derhalve moeilijk in te schatten.
Wel is het te verwachten dat het aantal transplantaties met navelstrengbloed in de
toekomst een vlucht zal nemen. Dit zal echter grotendeels ter vervanging van
transplantaties met perifere stamcellen zijn, dus geen toename van aantallen
transplantaties.
Naar verwachting zal het aantal patiënten met kanker als gevolg van vergrijzing
toenemen. Vanwege het feit dat dit met name oudere patiënten zullen zijn en patiënten
ouder dan 60–65 jaar in het algemeen niet in aanmerking komen voor SCTs zal dit feit
het aantal transplantaties naar verwachting niet sterk doen stijgen.
In een scenario analyse is een inschatting gemaakt van de gevolgen voor het budget.
Gerekend is met een stijging en daling van het aantal SCTs van 20% (dit is dus
ongeacht indicatie) en met een prijsstijging van de SCTs van 21%. (uitgangspunt
gemiddelde prijsindex van 2%)..
Het aantal transplantaties bedroegen respectievelijk 601 SCTs op grond van TYPHON,
en 1.166 op grond van schattingen op basis van de flowchart berekeningen. Dit houdt
een stijging van het budget in van € 20 miljoen naar € 43-68 miljoen. Rekening houdend
met een prijscorrectie bedragen de kosten in 2015 ongeveer € 82 miljoen (zonder
verdere indicatie-uitbreiding).
Een stijging van het aantal SCTs met 20% behoeft een budget van € 81 miljoen. Een
daling van het aantal SCTs laat een daling van het benodigd budget zien (€ 54 miljoen).
Dit budget is echter nog steeds aanzienlijk hoger dan het huidige budget van € 20
miljoen.
62
Tabel 3.5: Toekomstscenarios
Aantal autoloog
Aantal allogeen
Totaal SCT
Kosten autoloog
Kosten allogeen
Totale kosten
TYPHON
2003
Schatting
obv
indicatie
2006
Indien 20%
groei
2015
Indien 20%
afname
2015
Prijsindex
2015
(x1,21)*
361
240
601
10.425.360
32.447.040
42.872.400
845
321
1.166
24.269.548
43.353.206
67.622.754
1.014
385
1.399
29.123.458
52.023.847
81.147.305
676
257
933
19.415.638
34.682.565
54.098.203
845
321
1.166
29.366.153
52.457.379
81.823.532
* aanname jaarlijks 1.2% prijsstijging
63
Referenties
1.
2.
Segeren, C.M., P. Sonneveld, B. van der Holt, E. Vellenga, A.J. Croockewit,
G.E.G. Verhoef, J.J. Cornelissen, M.R. Schaafsma, M.H.J. van Oers, P.W.
Wijermans, W.E. Fibbe, S. Wittebol, H.C. Schouten, M. van Marwijk Kooy, D.H.
Biesma, J.W. Baars, R. Slater, M.M.C. Steijaert, I. Buijt, and H.M. Lokhorst,
Overall and event-free survival are not improved by the use of myeloablative
therapy following intensified chemotherapy in previously untreated patients with
multiple myeloma: a prospective randomized phase 3 study. Blood, 2003. 101(6):
p. 2144-2151.
Agthoven, M., M. T. Groot, C. A. Uyl-de Groot, Kosten van allogene
stamceltransplantaties. 2001, institute for Medical Technology Assessment:
Rotterdam. p. 1-49.
64
Hoofdstuk IV: Ontwikkelingen rond publieke en commerciële
weefselbanken op de korte en middellange termijn
4.1
Inleiding
In dit hoofdstuk worden de ontwikkelingen rond commercialisering in Nederland
bestudeerd en wordt gekeken in hoeverre deze ontwikkelingen wenselijk zijn. Het
uitgangspunt hierbij is dat weefselbanken toegankelijk zouden moeten zijn voor iedereen
en dat niet alleen vermogenden het navelstrengbloed van hun pasgeborene in bewaring
kunnen geven.
In §4.2 wordt in kaart gebracht welke instellingen in Nederland in staat zijn stamcellen
bestemd voor SCTs te leveren op de korte en middellange termijn. Hierbij komen de
verschillen tussen de publieke en private weefselbanken duidelijk naar voren.
Commerciële aanbieders varen nu op de resultaten van de publieke banken, maar de
resultaten van allogeen transplanteren kunnen niet zonder meer geëxtrapoleerd worden
naar autologe transplantatie voor dezelfde indicaties. In hoofdstuk I zijn de verschillende
indicaties die voor SCTs in aanmerking komen uitgebreid besproken. Na een korte
samenvatting hiervan, belicht §4.3 de aanbieders die de zorg voor deze indicaties voor
hun rekening kunnen nemen.
Een methode om de bezwaren van commerciële aanbieders te ondervangen zou
publiek-private samenwerking kunnen zijn. De mogelijkheden hiertoe worden
bestudeerd in §4.4. Daarnaast is het van belang te kijken in hoeverre juridische,
ethische, medisch-wetenschappelijke en organisatorische aspecten een rol spelen,
waarop ingegaan wordt in §4.5.
In §4.6 worden ervaringen uit andere landen onder de loep genomen. Hierbij zal
gekeken worden naar België, Verenigde Staten, Verenigd Koninkrijk en Frankrijk, omdat
de situatie in die landen verondersteld wordt het meest vergelijkbaar te zijn aan de
situatie in Nederland. Daar de beschikbare informatie per land verschilde, is voor de
bespreking van elk land een andere focus gekozen.
4.2
Weefselbanken
In §4.2.1 wordt in kaart gebracht welke publieke instellingen op de korte en middellange
termijn in staat zijn stamcellen bestemd voor SCTs te leveren. §4.2.2 gaat vervolgens in
op de private instellingen.
65
4.2.1
Publieke weefselbanken
Publieke weefselbanken werken zonder winstoogmerk. Wanneer een patiënt gebruik wil
maken van stamcellen uit Eurocord Nederland, de Nationale Navelstrengbloedbank, dan
wordt voor een navelstrengbloedtransplantaat door de weefselbank een bedrag van
ongeveer € 23.000 in rekening gebracht aan het transplantatiecentrum. Het
transplantatiecentrum heeft hiervoor een budget. De patiënt die van stamcellen gebruik
wil maken hoeft niets te betalen.
Europdonor
Europdonor is de Nederlandse stamceldonorbank en valt als zodanig onder het
Nederlandse rechtsysteem. Europdonor zoekt stamceldonors voor Nederlandse
patiënten. Er staan in Nederland meer dan 34.500 stamceldonors en ruim 3.200
navelstrengbloedeenheden geregistreerd. In 2003 werden 324 allogene SCTs verricht
[1], waarvan er voor 205 patiënten werd gezocht naar een stamceldonor. Na
bemiddeling door Europdonor hebben 111 patiënten stamcellen gekregen [2].
Daarnaast verzamelt Europdonor anonieme gegevens van alle stamceldonorbanken
wereldwijd en transformeert deze tot een bestand dat via Internet geraadpleegd kan
worden door artsen waar ook ter wereld: Bone Marrow Donors Worldwide (BMDW). Op
dit moment participeren 57 stamceldonor- en 38 navelstrengbloedbanken in 42 landen in
dit project. Wereldwijd zijn er bijna 10 miljoen mensen geregistreerd als stamceldonor en
200.000 navelstrengbloedeenheden [3, 4].
De Stichting Eurocord Nederland, de Nationale Navelstrengbloedbank, werkt samen met
Europdonor en Sanquin om de bank in stand te houden en verder te laten groeien.
Sanquin
Sanquin is de Nederlandse bloedbank en organiseert de bloedvoorziening in Nederland.
Sanquin valt onder het Nederlandse rechtsysteem en is op grond van de Wet inzake
bloedvoorziening als enige organisatie in Nederland aangewezen om zorg te dragen
voor de behoefte aan bloed en bloedproducten. Sanquin heeft hoofdlocaties in
Groningen, Amsterdam, Nijmegen en Rotterdam.
Wanneer een bloeddonor verklaart ook stamceldonor te willen worden, worden enkele
buisjes bloed afgenomen voor de bepaling van het HLA-profiel. Dit profiel wordt, via de
registratie door Europdonor, onder een codenummer opgenomen in het BMDW-bestand.
Dan is het afwachten of de donor ooit stamceldonor zal worden voor een patiënt ergens
in de wereld. De kans is zeer klein dat het HLA-profiel van een patiënt bij die van de
stamceldonor past [5].
Op het moment dat een patiënt een onverwante stamceldonor nodig heeft, wordt het
HLA-profiel van de patiënt ingevoerd in het BMDW-bestand en op grond daarvan wordt
in de gehele wereld naar potentiële stamceldonors gezocht. Het aantal potentiële
stamceldonors dat zo’n zoekopdracht kan opleveren varieert van geen enkele tot enkele
tientallen. De ‘gemiddelde’ situatie is dat er 6 potentiële stamceldonors worden
uitgezocht, waarvan samples van donorbloed worden opgevraagd. Gemiddeld worden
66
van de 6 aangevraagde samples maar 4 opgestuurd, dat komt doordat degene die zich
ooit als donor opgegeven heeft inmiddels niet meer als donor wil fungeren, verhuisd of
zwanger is. Op basis van het HLA-profiel van de samples wordt een definitieve
stamceldonor uitgekozen, van wie een transplantaat zal worden opgevraagd. Zowel de
kosten voor het opvragen van samples donorbloed als de kosten voor het transplantaat
van de gekozen stamceldonor variëren sterk met het land van afkomst. Per
getransplanteerde patiënt bedragen de totale gemiddelde gewogen kosten die gemaakt
zijn ten behoeve van het zoeken naar een geschikte stamceldonor € 42.358,- (inclusief
opslagkosten voor patiënten die niet getransplanteerd worden, doordat er geen
geschikte stamceldonor gevonden werd of omdat zij op het moment dat een
stamceldonor beschikbaar was al te ziek waren om nog getransplanteerd te kunnen
worden) [6]. Het zoeken naar een acceptabele onverwante stamceldonor duurt,
afhankelijk van het HLA-profiel van de patiënt en de beschikbaarheid van onverwante
stamceldonors, gemiddeld tussen de 6 en 8 weken [2].
EuroCord
De Stichting Eurocord Nederland is de Nederlandse navelstrengbloedbank en
organiseert sinds 1994 de navelstrengbloedvoorziening. De ontwikkeling van Eurocord
Nederland wordt ondersteund door het Ministerie van VWS met een eenmalige subsidie
van € 2,9 miljoen en bevat thans zo’n 3.000 transplantaten. Eurocord Nederland richt
zich met name op het vinden van donoren voor patiënten die behoren tot een etnische
minderheid, omdat voor deze patiëntengroep de kans op het vinden van een passende
stamceldonor in BMDW relatief gering is. Eurocord Nederland kent twee lokaties waar
navelstrengbloed wordt afgenomen, bewerkt en opgeslagen, namelijk de Sanquin
Divisie Zuid-West (Leiden) en Zuid-Oost (Nijmegen).
Wanneer een zwangere vrouw verklaart navelstrengdonor te willen worden, wordt na de
bevalling de navelstrengbloedeenheid afgenomen. Deze navelstrengbloedeenheid
wordt, via de registratie door Europdonor, onder een codenummer opgenomen in het
BMDW-bestand. Navelstrengbloed wordt afgenomen en opgeslagen zonder dat van te
voren bekend is of het ooit zal worden gebruikt. In Nederland wordt navelstrengbloed
afgenomen in Leiden, Den Haag, Amsterdam en Nijmegen. Een nadeel hiervan is dat de
navelstrengdonor bereid moet zijn in die woonplaatsen te bevallen.
Ook participeert Eurocord Nederland in de internationale organisatie NetCord, een
organisatie die is opgericht om te komen tot uniforme kwaliteitsstandaarden voor de
afname, bewerking, opslag en uitgifte van navelstrengbloedtransplantaten. In NetCord
nemen 16 banken uit 12 landen deel die tezamen meer dan de helft van alle
navelstrengbloedeenheden ter wereld in bewaring hebben [7]. NetCord is gevestigd in
Leiden en valt onder het Nederlandse Rechtsysteem.
4.2.2
Private weefselbanken
Autologe opslag door de publieke weefselbanken wordt alleen gefaciliteerd, wanneer
daartoe een medische indicatie bestaat. Toch zijn private weefselbanken, de
zogenaamde commerciële weefselbanken, erin geslaagd autologe opslag zonder
medische indicatie aan te moedigen.
67
Private weefselbanken nemen navelstrengbloed ‘op verzoek’ en tegen betaling in
bewaring. Het doel van deze autologe opslag is tweeërlei, enerzijds het gebruik ten
behoeve van de autologe SCT en daarnaast wordt beoogd de autologe cellen toe te
passen ten behoeve van orgaanvervanging en weefselherstel.
Naar schatting zijn er wereldwijd circa 600.000 navelstrengbloedeenheden in private
weefselbanken beschikbaar, wat bijna drie keer meer is dan de cumulatieve eenheden
in publieke banken [8].
Grafiek 4.1: Aantal navelstrengeenheden beschikbaar in publieke en private banken
wereldwijd (2001-2004).
700000
600000
500000
units
400000
public units
300000
private units
200000
100000
0
2001
2002
2003
2004
years
Grafiek 4.2: Aantal private navelstrengbloedbanken wereldwijd (2004).
30
20
15
10
Amérique
Europe
Asie
68
Australie
Mix.
Priv.
Pub.
Mix.
Priv.
Publ.
Mix.
Priv.
Publ.
Mix.
Priv.
Publ.
Priv.
0
Mix.
5
publ.
nb of CBB
25
Afrique
Uitgangspunt is dat de patiënte de navelstrengstamcellen van haar baby voor eigen
gebruik laat opslaan, wat onwenselijk wordt geacht met het oog op gelijke toegang tot
gezondheidszorg in Nederland. Bovendien is de kans dat opgeslagen stamcellen ooit
voor eigen gebruik worden gebruikt zeer klein (schattingen variëren van 1:20.000 tot
1:100.000) [3, 9-11].
Getallen over de uitgifte van eenheden opgeslagen bij private banken ontbreken
grotendeels en de effectiviteit waar deze banken zich op baseren is vrijwel uitsluitend
afkomstig van navelstrengbloedtransplantaties met eenheden uit publieke banken.
Wanneer een moeder de navelstreng van haar kind in bewaring wil geven, dan moet zij
doorgaans een eenmalig tarief betalen en vervolgens een maandelijkse bijdrage. In
Nederland is een aantal private weefselbanken actief, waaronder:
Stamcelbank Nederland (http://www.stamcelbanknederland.nl/)
Stamcelbank Nederland werft zowel stamcellen uit beenmerg als stamcellen uit de
navelstreng van pasgeborenen. De kosten voor de afname, testen en opslag van
stamcellen uit beenmerg bedragen € 475,- (eenmalig) plus een maandelijkse bijdrage
van € 8,- per maand. Voor navelstrengbloed bedragen de kosten:
Afname, testen en opslag
€ 395, - (eenmalig)
Continue opslag, controle en beveiliging € 8 – (maandelijks)
€ 1.728 – (omgerekend 18 jaar)
€ 1.920,- (omgerekend 20 jaar)
Totale kosten (18 jaar)
Totale kosten (20 jaar)
€ 2.123 € 2.315, -
Deze prijzen zijn all-in prijzen dus inclusief afname, transport, laboratorium werk,
invriezen en gecontroleerde opslag.
69
Cryo-Save (Cryo-Cell) (http://www.cryo-save.com)
Cryo-Save is in 30 landen actief en werft zowel stamcellen uit beenmerg als stamcellen
uit de navelstreng van pasgeborenen. De kosten voor de bewerking van beenmerg en
de opslag van de stamcellen gedurende 10 jaar bedragen € 1.585,-. Voor
navelstrengbloed bedragen de kosten:
Afnameset
€ 125, - (vooraf)
Bewerking
€ 495, - (alleen bij succesvolle afname)
Opslag
vooruitbetaling van de totale opslag
periode van 20 jaar € 755,-
Totale kosten (20 jaar, vooruit betaald)
€ 1.375,-
De prijs van deze service is inclusief de kosten van de medische materialen, het
transport, de verwerking en de opslag voor de eerste twintig jaar.
Cells4Health (http://www.cells4health.nl/)
De kosten voor de afnameset, het transport, het bewerken en het opslaan van de
navelstrengbloedstamcellen, is als volgt opgebouwd:
Afnameset
€ 175,- (vooraf)
Ophalen, testen, bewerken
€ 395,- (alleen bij succesvolle afname)
Opslag
vooruitbetaling van de totale opslag periode
van 18 jaar € 725,jaarlijkse betaling van € 98,- per
automatische incasso:
€ 1.764,- (omgerekend 18 jaar)
€ 1.960,- (omgerekend 20 jaar)
Totale kosten (18 jaar, vooruit betaald)
Totale kosten (18 jaar, 5 jr € 33,-/mnd)
Totale kosten (18 jaar, jaarlijks)
Totale kosten (20 jaar, jaarlijks)
€ 1.295,€ 1.980,€ 2.334,€ 2.530,-
Ter vergelijking: in 2001 bedroegen de vaste kosten voor afname beenmerg-SCT bij
verwante donors € 1.174,- per patiënt (exclusief hematoloog) [6], die bij medische
indicatie niet voor rekening van de patiënt zelf komt.
70
Deskundigen zijn van mening dat in Nederland tot op heden nog geen enkele SCT is
gedaan met stamcellen uit navelstrengbloed van private weefselbanken. In de wereld ligt
dat anders: wereldwijd zijn ongeveer 400 transplantaties met navelstrengbloed uit
private weefselbanken gedaan.
4.3
Zorg
In hoofdstuk I zijn de verschillende indicaties die voor SCTs in aanmerking komen
uitgebreid besproken. Na een korte samenvatting hiervan in §4.3.1, belicht §4.3.2 de
aanbieders die de zorg voor deze indicaties voor hun rekening kunnen nemen.
4.3.1
Toepassingen
SCTs worden het vaakst verricht bij leukemieën en lymfomen, waarbij het beenmerg
door hoge dosering van chemo- en radiotherapie wordt vernietigd. Ook bij andere
ziekten kan de behandeling voor een deel bestaan uit een SCT. Daarbij kan gedacht
worden aan bepaalde solide tumoren en benigne aandoeningen [12]. De EBMT vermeldt
de volgende aantallen SCTs in Europa per indicatie in 2003:
Indicatie
Multipel myeloom
Non-Hodgkin lymfoom
Acute myeloïde leukemie
Solide tumoren
Acute lymfatische leukemie
Hodgkin lymfoom
Chronische myeloïde leukemie
Myelo dysplastisch syndroom
Chronische lymfatische leukemie
Overige
Autologe
SCT (n)
247
498
2.163
136
1.333
110
791
683
180
950
Allogene
SCT (n)
4.971
4.329
976
1.656
240
1.416
22
35
190
102
Totaal
(n)
5.218
4.827
3.139
1.792
1.573
1.526
813
718
370
1.052
Totaal
(%)
25%
23%
15%
9%
7%
7%
4%
3%
2%
5%
In 2004 werden bij Europdonor 1.758 initiële zoekopdrachten geplaatst waarvan de top 5
aan diagnoses was [2]:
1. Acute myeloïde leukemie (501)
2. Acute lymfatische leukemie (315)
3. Chronische myeloïde leukemie (172)
4. Myelo dysplastisch syndroom (168)
5. Non-Hodgkin lymfoom (142)
4.3.2
Instellingen
Publieke banken zijn vaak verbonden aan een Universitair Medisch Centrum /
transplantatiecentrum alwaar de behandeling kan plaatsvinden.
71
Private weefselbanken zorgen niet voor de behandeling, maar zorgen er alleen voor dat
een patiënt over stamcellen kan beschikken. Transplantatiecentra mogen echter niet
transplanteren met stamcellen die door een patiënt uit een private weefselbank worden
meegenomen.
4.4
Vormen van publiek/private samenwerking
Bij de oprichting in 1994 werd EuroCord Nederland financieel ondersteund door het
Ministerie van VWS met eenmalige subsidie van € 2,9 miljoen. De Nederlandse
navelstrengbloedbank bereikte in 2004 de kritische omvang van 3.000 transplantaten.
Vanaf dat moment is ook een uitgifte gerealiseerd conform het internationale
gemiddelde van 0,4% van de voorraad. Hoewel dit voldoende is om de bank financieel
in leven te houden, is dit onvoldoende voor verdere groei en handhaving van de
internationale positie.
De grootste bank in New York had berekend dat dit zou moeten kunnen bij een kostprijs
van rond de 15.000 dollar per transplantaat, uitgaande van een uitgifte van 2 tot 3% per
jaar van de totale voorraad. Toen deze berekeningen werden gemaakt waren in totaal
20.000 transplantaten wereldwijd opgeslagen. In een aantal jaren tijd is dat
doorgegroeid naar meer dan 200.000. Nu is de uitgifte niet proportioneel meegegroeid
en als gevolg dat een aantal banken zichzelf niet meer kan onderhouden [8].
Private banken hebben meer financiële middelen door tegen het in bewaring nemen van
navelstrengbloed hoge tarieven aan patiënten te vragen. Nieuwe technologieën op dit
gebied zijn geïnitieerd door private banken, die veel in onderzoek naar nieuwe
toepassingen investeren. Dit is echter in strijd met het recht om een gelijke verdeling van
zorg ongeacht inkomen en etniciteit. Het enige alternatief is echter de publieke banken
die vaak financiële problemen hebben [11]. Door een samenwerking zou in de kosten
voor de publieke bank voor een deel kunnen worden voorzien door inkomsten, verband
houdend met privaat opgeslagen eenheden.
Publieke weefselbanken bezitten niet alleen de kennis en ervaring voor het bewerken en
opslaan van navelstrengbloed volgens internationaal geaccepteerde criteria, maar
kunnen ook continuïteit garanderen. De publieke banken zijn daarnaast gewend om
samen te werken met transplantatiecentra en zijn reeds betrokken geweest bij een groot
aantal transplantaties [12].
4.5
Belangrijke ontwikkelingen
4.5.1
Juridische en ethische aspecten
Het is van belang te kijken in hoeverre de huidige Nederlandse wetgeving toereikend is
voor juridische waarborgen. Hieronder wordt ingegaan op waarborgen voor
zeggenschap en bescherming van donors (§4.5.1), waarborgen voor veiligheid en
kwaliteit (§4.5.2), waarborgen voor deskundigheid en kwaliteit van hulpverleners en
instellingen (§4.5.3) en internationale waarborgen (§4.5.4). Ook de wenselijkheid van
commercialisering en ethische overwegingen krijgen hierbij aandacht.
72
4.5.1.1
Waarborgen voor zeggenschap en bescherming van donors
Wat betreft allogene SCTs zijn de waarborgen voor zeggenschap en bescherming van
donors over verschillende wettelijke regelingen verspreid. Bij het afnemen van
beenmerg is de Wet op de Orgaandonatie (WOD) van kracht. Voor de afname van bloed
is de Wet inzake de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO) van
toepassing. In deze wetten zijn enerzijds het vereiste van toestemming van de donor, en
anderzijds de verplichting van degene die het beenmerg of het bloed afneemt om
informatie te verstrekken (over de aard en het doel van de verwijdering en over de te
verwachten gevolgen en risico’s voor de gezondheid van de donor en overige
leefomstandigheden) verankert. Deze wetten zijn niet van toepassing op
navelstrengdonatie, omdat het daarbij gaat om ‘restmateriaal’ dat na een geboorte is
overgebleven.
De WOD en de Wet inzake de bloedvoorziening (WBV) bevatten een expliciet verbod op
het vergoeden van meer dan de redelijkerwijs gemaakte kosten aan de donor.
In 2002 kondigde de regering een Wet zeggenschap lichaamsmateriaal (WZL) aan die
zou moeten voorzien in de rechtspositie van de navelstrengdonor, maar deze wet is tot
op heden niet bekrachtigd. Vooralsnog biedt de algemene regeling van de WGBO enige
basis voor de zeggenschap van individuen waarvan het lichaamsmateriaal afkomstig is.
Er zijn daarbij twee punten die nadere aandacht vragen [12]:
De aard en omvang van de informatieplicht en het verkrijgen van toestemming voor
eventueel commercieel gebruik van het overgebleven lichaamsmateriaal.
Er bestaat een discussie over het moment waarop de moeder gevraagd moet worden of
ze de navelstreng van haar pasgeborene wil afstaan voor publiek gebruik. De
meerderheid van weefselbanken vinden dat de toestemming vóór het afnemen van het
navelstrengbloed moet geschieden [13]. Ook is de meerderheid van hulpverleners het
erover eens dat een vrouw noch op het moment van de bevalling om toestemming mag
worden gevraagd, noch in andere omstandigheden waarin het vermogen om een
beslissing te nemen verminderd is [9]. Gebalanceerde voorlichting zou kunnen worden
gegarandeerd door het van toepassing verklaren van internationaal geaccepteerde
kwaliteitsnormen, zoals de richtlijnen volgens Netcord Foundation for the Accreditation
of Cellular Therapy (FACT).
Informatieverstrekking aan ouders over de relevantie van de opslag van
navelstrengbloed voor toekomstig eigen gebruik.
Veel private weefselbanken maken zich schuldig aan inaccurate en misleidende reclame
[3, 9, 11]. De effectiviteit van stamcellen voor privaat gebruik is niet aangetoond, terwijl
de patiënten wel een aanzienlijke geldprijs moeten betalen. Bovendien is de kans dat
een patiënt zijn eigen stamcellen uit de navelstreng nodig heeft voor de huidige
indicatiegebieden heel klein [3, 9-11]. Voor kinderen met leukemie is chemotherapie
vaak afdoende, en zo niet, dan is allogene transplantatie de voorkeursbehandeling [3, 9,
10]. Sommige private banken wijzen op de mogelijkheid om Alzheimer, diabetes en de
ziekte van Parkinson te genezen. Dat is nog maar de vraag, nog afgezien van het feit
dat de eigenaren hopelijk de eerste 50 of 60 jaar nog niet aan deze aandoeningen
toekomen. Ook is twijfelachtig of het materiaal dan nog te gebruiken is en of het bedrijf
nog niet failliet is gegaan [8, 11].
73
Mogelijke onderwerpen voor toekomstig onderzoek zijn de kwaliteitscriteria voor de
rekrutering van donors [9], de zeggenschap van de donor over het gebruik van
lichaamsmateriaal, bescherming donors tegen risico’s, bescherming van kwetsbare
groepen (minderjarigen en wilsonbekwamen), informatie over nieuwe bevindingen,
donatie ‘om niet’ [12] en de mogelijkheid van de overheid om eisen te stellen aan de
samenstelling van donors (promoten van donors onder allochtonen).
4.5.1.2
Waarborgen voor veiligheid en kwaliteit
De Wet veiligheid en kwaliteit lichaamsmateriaal (WVKL) is van toepassing op de
donatie van beenmerg en bloed. De wet stelt eisen aan de kwaliteit van de donatie,
verwerking en implantatie van lichaamsmateriaal. Daarnaast verplicht de WVKL
ziekenhuizen om lichaamsmateriaal dat beschikbaar komt en bestemd is voor
geneeskundig gebruik aan te bieden aan een door het ministerie van VWS erkende
orgaanbank [12]. Erkenning kan ook worden verleend aan een op winst gerichte
rechtspersoon, mits uit de statuten blijkt dat voor zover de functie van orgaanbank
betreft geen uitkeringen worden gedaan aan oprichters of anderen [12].
Indien navelstrengbloed ongeschikt wordt bevonden voor opslag in de bank, zal het voor
wetenschappelijk onderzoek worden gebruikt. NetCord Nederland vraagt moeders die
hiertegen bezwaar hebben dit aan te geven.
De WVKL en WBV voorzien niet in kwaliteitseisen voor autoloog gebruik. Bij autologe
donatie is de instelling die het beenmerg, bloed of navelstreng afneemt verantwoordelijk
voor de kwaliteit op grond van de Kwaliteitswet zorginstellingen (KWZ).
Mogelijke discussiepunten in de toekomst zijn:
• Behoort iemand wiens lichaamsmateriaal wordt gebruikt ook te weten wat ermee
gebeurt?
• Hoe is het gesteld met de veiligheid van het materiaal? Een potentieel risico vormt
het overdragen van verborgen ziekten waaronder AIDS [8].
• Hoe moet worden omgegaan met de privacy van de personen van wie het
lichaamsmateriaal afkomstig is?
• Hoe moet worden gehandeld als de uitkomsten van onderzoek een voorspellende
waarde hebben voor de toekomstige gezondheid van de betrokkene of diens
naasten? Wat te doen als deze dit niet wil weten?
4.5.1.3
Waarborgen voor deskundigheid en kwaliteit van hulpverleners en
instellingen
De Wet op bijzondere medische verrichtingen (WBMV) voorziet in concentratie van de
uitvoering van hematopoietische transplantaties in daarvoor toegeruste centra. Al in
1987 heeft de GR een advies uitgebracht over beenmergtransplantatie waarin eisen zijn
geformuleerd waaraan transplantatiecentra dienen te voldoen. In de adviezen van 1994
en 1995 zijn deze criteria overgenomen voor SCT [12]. Zo komen alleen centra die aan
de wettelijke normen voldoen komen in aanmerking voor een vergunning [3].
74
Eisen aan orgaanbanken worden gesteld in de WOD [12]. Het is de bedoeling in de
nabije toekomst ook eisen aan andere instellingen dan orgaanbanken (bijvoorbeeld
ziekenhuizen) te kunnen stellen middels de WVKL.
De politieke discussie over de wenselijkheid van commerciële opslag is in Nederland
helaas niet gevoerd. Er zouden verschillende mogelijkheden zijn om weefselbanken in
Nederland te verbieden. Eén is om te bepalen dat commerciële opslag van weefsels of
stamcellen alleen wordt voorbehouden aan de publieke instellingen. Een dergelijke wet
is er voor bloed (WBV). Alle andere producten vallen onder de WVKL waar commerciële
opslag principieel niet is verboden.
Een tweede mogelijkheid zou zijn dat de minister een kwaliteitsbesluit zou nemen
betreffende weefselopslag en dit zou koppelen aan de WVKL. Hierin zou kunnen worden
bepaald dat opslag moet voldoen aan bepaalde kwaliteitscriteria, die bijvoorbeeld ook de
kwaliteit van de voorlichting zouden omvatten. Wanneer voor navelstrengbloed de
Netcord FACT richtlijnen van toepassing zouden worden verklaard, zou daarmee de
commerciële opslag in Nederland vrijwel onmogelijk worden. De laatste mogelijkheid is
om de autologe opslag te koppelen aan de publieke banken en de externe financiering
hiervoor te gebruiken voor de financiering van publieke banken.
Wat betreft allogeen gebruik geeft de wetgeving momenteel geen waarborgen om te
voorkomen dat het weggenomen materiaal later niet goed bruikbaar blijkt te zijn. Bij
autoloog gebruik valt de kwaliteit van het materiaal wel onder de zorg voor de donor, die
is geregeld in de Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg (BIG) en KWZ.
Een probleem is dat transplantatiecentra geen waarborgen krijgen omtrent de kwaliteit
van het materiaal van private weefselbanken.
4.5.1.4
Internationale waarborgen
De veiligheid en kwaliteit van zowel publieke als private banken wordt gegarandeerd in
diverse wetgeving en richtlijnen van de European Community en de Council of Europe
[7].
De World Marrow Donor Association (WMDA) houdt zich bezig met het ontwikkelen van
richtlijnen rondom onverwante stamceldonatie en aanbevelingen ter bevordering van de
kwaliteit van alle procedures.
Eurocord Nederland participeert in de internationale organisatie NetCord die samen met
de Amerikaanse kwaliteitsorganisatie FACT in 2000 internationale standaards voor
stamceldonorbanken heeft opgesteld die door een groot aantal internationale
organisaties zijn geadopteerd. Wanneer banken dit keurmerk dragen weet een
transplantatiecentrum dat de werkwijze van zo’n bank een minimum aan kwaliteit en
veiligheid garandeert. Zoiets vereist ook een internationaal accreditatie en inspectie
systeem dat recent door de WMDA is opgesteld om de internationale uitwisseling van de
transplantaten zo goed mogelijk te laten verlopen [8]. De Nederlandse Navelstrengbank
is thans bezig met het verkrijgen van Netcord FACT accreditatie, in navolging van acht
andere Europese en Amerikaanse banken.
75
4.5.2
Medisch-wetenschappelijke aspecten
Preïmplantatie genetische diagnostiek en screening [14]
In de praktijk doen zich enkele malen levensbedreigende aandoeningen voor waarbij
een SCT de enige therapie is, maar geen donor beschikbaar is. HLA-typering met het
oog op een SCT is verboden, maar zou naar het oordeel van de commissie onder strikte
voorwaarden aanvaardbaar zijn.
De vraag naar selectie op het HLA-profiel van het toekomstige kind kan zich voordoen
als een eerder geboren kind in het gezin een levensbedreigende aandoening heeft
waarvoor stamceltherapie nodig is, maar er geen geschikte donor beschikbaar is. Als
het HLA-profiel van donor en ontvanger teveel verschilt, treedt afstoting van stamcellen
op. De benodigde stamcellen kunnen worden verkregen uit navelstrengbloed van een
broertje of zusje met een passend HLA-profiel. Het betreft aandoeningen zoals bepaalde
vormen van leukemie en erfelijke anemie, met een sterk verminderde levensverwachting
als er geen transplantatie plaatsvindt.
De vraag rijst of het belang van het zieke kind voldoende groot is om IVF en selectie op
basis van HLA-profiel te rechtvaardigen, zowel in de situatie waarin het gaat om een
erfelijke ziekte waarbij door middel van preïmplantatie genetische diagnostiek ook een
tweede ziek kind kan worden voorkomen als in de situatie waarin dat niet zo is.
DNA-chip
De DNA-chip, een klein glasplaatje van zo'n 6 bij 2 centimeter, brengt alle 30.000 genen
van de mens in kaart. Het principe van de DNA-chip berust op het gegeven dat onder
verschillende omstandigheden verschillende genen actief zijn. De DNA-chip kan de
activiteit van specifieke genen identificeren, waardoor erfelijke ziekten opgespoord
kunnen worden. Door middel van de DNA-chip techniek slaagden onderzoekers erin om
een stap dichterbij een betere behandeling van borstkanker te komen. Na operatieve
behandeling van borstkanker krijgen de behandelde vrouwen vaak chemotherapie om
eventuele uitzaaiingen te bestrijden. Maar uit statistisch onderzoek blijkt dat een deel
van de patiënten helemaal geen uitzaaiingen zal krijgen, wat betekent dat deze groep
voor niets de belastende chemotherapie ondergaat. Als je zou kunnen voorspellen wie
wel of niet risico loopt op uitzaaiingen, zou je de behandeling voor de groep vrouwen
met geen risico aanzienlijk kunnen verbeteren.
In lijn hiermee zou de DNA-chip kunnen voorspellen of zich in een zieke patiënt
risicokenmerken gaan openbaren die al dan niet gunstig zijn voor een SCT.
4.5.3
Organisatorische aspecten
Vanwege de hoge kwaliteitseisen die aan stamcel- en navelstrengtransplantaten gesteld
moeten worden, is het van belang dat de weefselbanken geaccrediteerd zijn en wel
conform de richtlijnen van Netcord FACT. Daarnaast is het zo dat er in Nederland
competitie plaatsvindt tussen publieke en private opslag en tussen allogeen en autoloog
gebruik. Dit is geen wenselijke situatie.
76
Een mogelijkheid voor betere samenwerking tussen publieke en private weefselbanken
zou kunnen berusten op synergie tussen de maatschappelijke vraag naar stamceldonors
en het bestaan van private weefselbanken. Het aanbieden van opslag van autologe
navelstrengeenheden in een publieke weefselbank kan een oplossing zijn
Allereerst zal politiek de vraag gesteld moeten worden of er een bestaansrecht is voor
private banken. Hierbij kan gebruik gemaakt worden van ervaringen uit andere landen.
In de volgende paragraaf wordt dit beschreven.
4.6
Ervaringen uit andere landen
Vrijwel alle nieuwe modaliteiten die in het veld worden onderzocht vinden ook plaats in
Nederland. Dit verloopt voor een belangrijk deel via Europese samenwerking, maar ook
via individuele centrumgebonden initiatieven. Op het gebied van cellulaire therapieën
heeft Nederland een vooraanstaande rol. Op het gebied van gentherapie staan we nu
nog niet op de kaart, maar het is de bedoeling dat dat over enkele jaren wél het geval is.
Wat betreft navelstrengbloed bestaan er in de wereld momenteel een honderdtal
banken, waarvan drie kwart publiek. In Europa vinden we private banken in Nederland,
België, Duitsland, het Verenigd Koninkrijk, Oostenrijk en Polen [7, 15]. In Italië is
bepaald dat opslag is voorbehouden aan publieke instellingen; in België is bepaald dat
opslag moet zijn verbonden aan een publieke instelling en in Frankrijk is bepaald dat
producten die nog niet geregistreerd zijn als therapie, vallen onder onderzoek en dat
daarvoor geen kosten in rekening mogen worden gebracht.
Hieronder worden ervaringen uit België (§4.6.1), de Verenigde Staten (§4.6.2), het
Verenigd Koninkrijk (§4.6.3) en Frankrijk (§4.6.4) onder de loep genomen. Omdat de
hoeveelheid informatie per land verschilt, is voor de bespreking van elk land een andere
focus gekozen.
4.6.1
België
Het Belgische publieke beenmerg- of stamceldonorbestand, opgebouwd via een sociaal
fonds voor patiënten met bloedziekten (Sofhea) en het Rode Kruis, beslaat meer dan
50.000 namen [16].
In België is commerciële opslag van navelstrengbloed verboden als zijnde in strijd met
het solidariteitsprincipe [7, 12]. In 2003 werd een Koninklijk Besluit uitgevaardigd om
orde in de sector van het orgaanbeheer te brengen en ‘piraatbedrijven’ buiten spel te
zetten. Wel wordt navelstrengbloed door publieke banken aangemoedigd. Uit een
onderzoek in Leuven is gebleken dat 98% van de aanstaande moeders zonder aarzeling
instemt met het collecteren van het navelstrengbloed van haar baby [16].
De federale minister van volksgezondheid is van plan ruimte te scheppen om bedrijven
de mogelijkheid te geven nieuwe technieken in het ‘kweken’ van weefsels (bijvoorbeeld
het aanmaken van weefsels uitgaande van stamcellen) te ontwikkelen en toe te passen.
Dit zal gebeuren onder de toezicht van (publieke) weefselbanken. Gezien de snelle
ontwikkelingen in deze sector zal hiervoor in de toekomst wellicht een autonoom
controleorganisme in het leven worden geroepen.
77
4.6.2
Verenigde Staten
In de Verenigde Staten zijn ongeveer 25 publieke en 20 private stamcelbanken actief [3,
9]. Voor navelstrengbloed zijn er twee grote concurrerende publieke banken (the
National Marrow Donor Program en the National Cord Blood Program van het New York
Blood Center) en naar schatting 7 private banken [3, 8, 17].
De eerste publieke onverwante weefselbank voor navelstrengbloed ter wereld werd in
1991 opgericht in het New York Blood Center. In 2004 werd een studie gedaan om te
onderzoeken wat de beste manier is om publieke banken te beheersen en de distributie
van weefsel te regelen. Als gevolg van deze studie worden over de komende 5 jaar
150.000 nieuwe, etnisch diverse, onverwante donor navelstrengbloed eenheden in de
Verenigde Staten aangelegd. De eenheden moeten aan de kwaliteitsstandaarden
voldoen als geformuleerd door de FDA en US Office for Human Research Protections
(OHRP). Ook wordt registratie verplicht waardoor het zoeken naar de best passende
donor voor een patiënt vanuit één computer kan worden opgevraagd [9, 10].
In de Verenigde Staten worden stamcellen van private weefselbanken gebruikt.
Sommige private banken zijn beursgenoteerd en hebben op deze wijze grote bedragen
extern geld aangetrokken [8]. Het private bedrijf PharmaStem Therapeutics Inc. kwam in
2004 in de publiciteit vanwege een rechtzaak omtrent vermeende patenten. Het bedrijf
claimde dat zij patenten met navelstrengbloedbanken was aangegaan waardoor
obstretici louter en alleen stamcellen mocht gebruiken van de door PharmaStem
gepatenteerde navelstrengbloedbanken. Een US federal court order maakte hier een
einde aan [3, 9].
4.6.3
Verenigd Koninkrijk
De eerste operationele stamceldonorbank was de Anthony Nolan Trust in het Verenigd
Koninkrijk. Deze liefdadigheidsinstelling is in 1974 verkregen door Shirley Nolan met als
doel een geschikte donor te vinden voor haar zoontje Anthony, die in 1979 overleed
zonder getransplanteerd te zijn. De Anthony Nolan Trust is in de loop der jaren
uitgegroeid tot een van de grootste donorbanken van Europa.
De Britse regering gaf in 2001 toestemming voor het gebruik van embryo’s voor
stamcelonderzoek. In 2004 werd een vergunning uitgereikt aan een team van de
universiteit van Newcastle. Dit team mag embryo’s klonen om stamcellen te kweken
voor medisch onderzoek. In het Britse Hertfordshire werd in 2004 de eerste stamcelbank
ter wereld geopend. De bank stelt zich ten doel zo veel mogelijk verschillende
stamcellen op te slaan die onderzoek en mogelijk behandeling van ernstige ziektes als
diabetes, kanker, Parkinson en Alzheimer mogelijk maken.
In 2004-2005 investeerde de regering rond de £ 25 miljoen in onderzoek. De
verwachting is dat deze kosten zullen stijgen tot meer dan £ 100 miljoen in 2007-2008.
Deze kostenstijging is het gevolg van de realisatie van een aantal aanbevelingen die
gedaan zijn door de UK Stem Cell Initiative Panel, waaronder:
78
•
het werken naar de totstandkoming van publiek-private samenwerking in het gebruik
van stamcellen om de ontwikkeling van nieuwe medicatie te stimuleren
•
het voorzien in bronnen om de UK Stem Cell Bank te herontwikkelen en te behouden
•
het financieren van basis stamcelonderzoek, excellence centra, celproductie
faciliteiten en klinisch onderzoek in de National Health System.
4.6.4
Frankrijk
In Frankrijk heeft de ethiekcommissie (CCNE) zich unaniem tegen commerciële opslag
van navelstrengbloed verklaard omdat zij het onacceptabel acht een valse behoefte aan
cellen te stimuleren [12]. De CCNE beveelt de regering aan publieke weefselbanken te
promoten. Een vergelijkbare mening heeft ook de Académie nationale de médecine.
De commerciële opslag van navelstrengbloed is niet bij wet verboden maar mag slechts
geschieden voor therapeutische of wetenschappelijke doeleinden en onder strikte
toezicht van een ‘administrative authorization’ [7].
79
Referenties
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Typhon.
Europdonor, www.europdonor.nl.
Steinbrook, R., The cord-blood-bank controversies. N Engl J Med, 2004. 351(22):
p. 2255-7.
BoneMarrowDonorsWorldwide, www.bmdw.org.
Sanquin, www.sanquin.nl.
Agthoven, M., Rotterdam: institute for Medical Technology Assessment, Erasmus
MC, Kosten van allogene stamceltransplantaties. 2001.
Puigdomenech Rosell, P.G.V., Ethical aspects of umbilical cord blood banking.
Opinion of the European Group on ethics in science and new technologies to the
European Commission, 2004.
Fibbe, P.D.W.E. Kunnen we onszelf vernieuwen? 2002.
Kurtzberg, J., A.D. Lyerly, and J. Sugarman, Untying the Gordian knot: policies,
practices, and ethical issues related to banking of umbilical cord blood. J Clin
Invest, 2005. 115(10): p. 2592-7.
Ecker, J.L. and M.F. Greene, The case against private umbilical cord blood
banking. Obstet Gynecol, 2005. 105(6): p. 1282-4.
Fisk, N.e.a., Can routine commercial cord blood banking be scientifically and
ethically justified? PLoS Medicine, 2005. 2(2).
Gezondheidsraad, Hematopoietische stamcellen. 2003: Den Haag.
Sugarman, J.e.a., Optimization of informed conscent for umbilical cord blood
banking. Obstetric & Gynecology, 2002. 187(6): p. 1642-1646.
Gezondheidsraad, Preïmplantatie genetische diagnostiek en screening, in
publicatie nr 2006/01. 2006, Gezondheidsraad: Den Haag.
Bekkum, D.V., Opslag van navelstrengbloed: weggegooid geld of verstandige
voorzorg? www.biomedisch.nl/tekst/stamcelbanken.php, 2005.
Boogaerts, M., Een afwijzing op basis van feiten. Ouders Online, 2001.
NewYorkBloodCenter, www.nybloodcenter.org.
80
Conclusie
In dit rapport werden de (verwachte) ontwikkelingen op het gebied van SCTs besproken
en dit bezien in relatie tot het pakket.
Lopende studies naar verschillende aspecten en toepassingsmogelijkheden van SCT
voor de indicaties die momenteel in het pakket zitten of op korte termijn voor opname in
het pakket wenselijk zijn, zijn besproken in hoofdstuk 1 en 2. De belangrijkste conclusies
op dit moment zijn:
•
Hematologische maligniteiten blijven de belangrijkste indicaties voor SCTs. In de
eerstelijnsbehandeling van de acute leukemieën hebben zowel autologe als allogene
SCTs een plaats. Behandeling van chronische leukemieën met een vorm van SCT
wordt bijna uitsluitend toegepast als behandeling in de tweede of derde lijn (CLL) of
wanneer de initiële behandeling met imatinib niet is aangeslagen (CML).
•
Behandeling van HL met een autologe SCT of allogene RIST wordt bijna uitsluitend
toegepast bij recidiverende en refractaire patiënten.
•
Behandeling van agressieve NHL met een vorm van SCT wordt uitsluitend toegepast
bij recidiverende en refractaire patiënten. Behandeling van indolente NHL met een
vorm van SCT wordt bijna uitsluitend toegepast bij geselecteerde en voorbehandelde
patiënten.
•
Voor MM patiënten tot 65 jaar bestaat de initiële behandeling uit een inductie
chemotherapie, stamcelverzameling met leukaferese uit perifeer bloed, intensieve
therapie met melfalan en autologe SCT en indien mogelijk een allogene RIST.
•
De rol van SCTs in de behandeling van solide tumoren verschilt sterkt per indicatie.
De rol van myeloablatieve chemotherapie in combinatie met een autologe SCT als
standaard therapie bij mammacarcinoom en Ewing sarcoom is onvoldoende
onderbouwd. Het is wel de voorkeurstherapie voor patiënten met neuroblastoom.
•
Een allogene SCT is de enige kans op genezing bij sikkelcelanemie en ook de
voorkeurstherapie voor kinderen en jong volwassenen met aplastische anemie.
•
Intensieve immuun suppressie in combinatie met een autologe SCT geeft bij ernstige
RA gunstige resultaten.
•
Voor diabetes mellitus, type 1 is stamceltherapie in ontwikkeling. Voor andere
metabole aandoeningen is de plaats van SCTs nog onvoldoende duidelijk.
•
Er is nog geen klinisch onderzoek verricht naar SCTs bij patiënten met
neurodegeneratieve aandoeningen.
•
De resultaten van klinische studies naar SCTs bij hartinfarcten zijn verwarrend en
moeilijk te vergelijken. Er zijn nog geen klinische studies gedaan naar de toepassing
van SCTs bij andere hart- en vaatziekten dan hartinfarcten.
81
•
Voor aandoeningen van het beenderstelsel, cerebrale aandoeningen, maag-, darmen leverziekten, huidaandoeningen, impotentie, psychiatrische stoornissen,
orgaanletsel en de ziekte van Pompe is stamceltherapie nog in ontwikkeling.
In hoofdstuk 3 werd de mate van pakketrijpheid op korte en middellange termijn per
geïnventariseerde indicatie in kaart gebracht. Op grond van de inventarisatie van de
huidige behoefte is gebleken dat het aantal indicaties dat in het verzekeringspakket thuis
hoort uitgebreid dient te worden. Bij een kostprijs van € 28.720 voor autologe SCT en €
135.196 voor een allogene SCT, gaat hiermee een noodzakelijke verhoging van het
budget van € 20 miljoen naar € 68 miljoen gepaard.
In tabel 5.1 is af te lezen welke indicaties momenteel zijn opgenomen in het pakket,
welke indicaties momenteel wenselijk zijn in het pakket en welke indicaties in de
toekomst (2010-2015) verwacht worden in het pakket. Wanneer er op dit moment
voldoende ‘evidence’ bestaat voor gunstige klinische uitkomsten bij een indicatie, dan is
uitbreiding van het pakket met de betreffende indicatie wenselijk. Voor de kolommen
waarin staat aangegeven of opname in het pakket in de toekomst te verwachten is, is
gebruik gemaakt van de volgende coderingen:
****
***
**
*
De indicatie wordt momenteel vergoed.
De indicatie wordt momenteel niet vergoed, maar er bestaat voldoende
‘evidence’ om opname in het pakket in de (nabije) toekomst te verwachten.
De indicatie wordt momenteel niet vergoed, maar er lopen klinische studies
op basis waarvan opname in het pakket verwacht mag worden.
De indicatie wordt momenteel niet vergoed, maar stamceltherapie is in
ontwikkeling.
Tabel 5.1: Verwachte samenstelling pakket vergoedingen
Huidige
pakket
ALL
AML
MDS
CLL
CML
HL
NHL
MM
ST
Hemoglobinopathie
Auto-immuunziekten
Metabole ziekten
Neurodegeneratieve
aandoeningen
Hart- en vaatziekten
Aandoeningen
beenderstelsel
Nee
Ja
Nee
Nee
Nee
Nee
Nee
Nee
Nee
Nee
Nee
Nee
Nee
Nee
Nee
Autologe SCT
Uitbreidin Toekomst
g pakket
(20102015)
Ja
***
Ja
****
Nee
**
Ja
***
Nee
**
Ja
***
Ja
***
Ja
***
Ja
***
Nee
**
Ja
***
Nee
*
Nee
*
Nee
Nee
82
**
*
Huidige
pakket
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Ja
Nee
Nee
Nee
Nee
Allogene SCT
Uitbreidin Toekomst
g pakket
(20102015)
Ja
****
Ja
****
Ja
****
Ja
****
Ja
****
Ja
****
Ja
****
Ja
****
Ja
****
Ja
****
Ja
****
Nee
**
Nee
**
Nee
Nee
*
*
In hoofdstuk 4 zijn de juridische, ethische, medisch-wetenschappelijke en
organisatorische ontwikkelingen rond publieke en private banken besproken. Naast
stamcellen uit beenmerg en gemobiliseerde bloed, is sinds een aantal jaren
navelstrengbloed er als derde bron bijgekomen. Toepassing van
navelstrengbloedtransplantaties vereist navelstrengbloedbanken waar het bloed kan
worden afgenomen en opgeslagen. In de hele wereld zijn in de afgelopen vijftien jaar
banken als paddestoelen uit de grond geschoten. De belangrijkste bezwaren tegen
private banken zijn de ongelijke toegang tot gezondheidszorg en het feit dat de kans dat
opgeslagen stamcellen ooit voor eigen gebruik kunnen worden gebruikt zeer klein is.
Samenwerking tussen publieke en private banken zou enerzijds deze bezwaren kunnen
wegnemen. Anderzijds zal door samenwerking voor een deel van de kosten van de
publieke banken kunnen worden voorzien door inkomsten verband houdend met privaat
opgeslagen eenheden.
Behalve voor de behandeling van hematologische ziekten en immunologische ziekten,
verkeren de meeste beoogde toepassingen van stamcellen voor therapie nog in een
preklinisch stadium van onderzoek. Er is nog veel onderzoek nodig voor de ontwikkeling
van nieuwe therapieën, zowel aan embryonale stamcellen als aan adulte stamcellen,
zowel aan allogene- als aan autologe stamcellen en zowel aan de conventionele
stamcellen uit beenmerg en perifeer bloed als stamcellen uit de navelstreng.
83
BIJLAGEN
84

Similar documents

×

Report this document